王牧野，譚 晶，張 瑜，崔曉光

0 引言

右美托咪定(Dexmedetomidine，DEX)是一種高選擇性的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，其與α1腎上腺素受體的比例約為1 600∶1[1]。藍(lán)斑調(diào)節(jié)去甲腎上腺素通路的原始位點(diǎn)，同時(shí)也具有調(diào)節(jié)疼痛神經(jīng)傳遞的重要作用[2]。α2受體高密度分布于合成去甲腎上腺素的主要部位-藍(lán)斑中[3]，右美托咪定通過(guò)與藍(lán)斑內(nèi)的α2腎上腺素結(jié)合終止疼痛信號(hào)的傳導(dǎo)而達(dá)到鎮(zhèn)痛作用，并且能夠激動(dòng)藍(lán)斑核內(nèi)的突觸前膜受體，抑制去甲腎上腺素的釋放，從而抑制由藍(lán)斑發(fā)出的去甲腎上腺素背束纖維，控制大腦皮質(zhì)的覺(jué)醒，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠的作用[4]。其機(jī)制可能與受體激活后與G蛋白偶聯(lián)，降低細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的濃度，抑制蛋白激酶A以及所調(diào)控的蛋白質(zhì)磷酸化，降低細(xì)胞興奮性有關(guān)[5]。研究表明，DEX用于局部麻醉，可加強(qiáng)局部麻醉藥如利多卡因等的鎮(zhèn)痛作用[6]。此外，DEX對(duì)血流動(dòng)力學(xué)也有一定的影響，當(dāng)其與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的α2腎上腺素受體結(jié)合后，激活突觸后膜，降低交感神經(jīng)活動(dòng)性的同時(shí)引起心-迷走神經(jīng)的增強(qiáng)，導(dǎo)致血壓降低以及心動(dòng)過(guò)緩[7]。

局部麻醉藥通過(guò)與鈉離子通道內(nèi)側(cè)受體結(jié)合后，引起鈉離子通道蛋白質(zhì)構(gòu)象變化，促使鈉離子通道失活狀態(tài)的閘門關(guān)閉，阻滯鈉離子內(nèi)流，從而產(chǎn)生局麻作用[8]。DEX能夠與脊髓背角膠狀質(zhì)中α2受體結(jié)合，使細(xì)胞超極化，抑制疼痛信號(hào)向中樞傳導(dǎo)，或抑制下行延髓-脊髓去甲腎上腺素能通路[9]，抑制疼痛神經(jīng)元的反射及P物質(zhì)的釋放[10-11]。研究表明，DEX也可以直接作用于外周神經(jīng)的C纖維和A纖維，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[12]，從而與局麻藥產(chǎn)生相加或協(xié)同作用[13-14]。右美托咪定可以與局麻藥物聯(lián)合應(yīng)用，縮短其起效時(shí)間，增加作用時(shí)間，強(qiáng)化其作用效果。不僅如此，目前，右美托咪定作為局麻藥物的配伍藥，應(yīng)用方式越來(lái)越多，范圍越來(lái)越廣，因此，本文對(duì)當(dāng)前其與局麻藥聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)展做回顧性總結(jié)。

1 右美托咪定對(duì)局麻藥作用時(shí)間、效果的影響

1.2 延長(zhǎng)局麻藥物作用時(shí)間 回顧性研究中發(fā)現(xiàn),DEX作用于外周神經(jīng)能夠延長(zhǎng)局麻藥作用時(shí)間[26]。右美托咪定聯(lián)合布比卡因或羅哌卡因應(yīng)用于大鼠坐骨神經(jīng)阻滯，其影響是外周性的，不是由中樞或全身鎮(zhèn)痛引起的，并且其鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間的增加是呈劑量相關(guān)性的[27]。Lin等[17]通過(guò)分析發(fā)現(xiàn),將0.375%的羅哌卡因聯(lián)合1 μg/kg的DEX應(yīng)用于頸叢神經(jīng)阻滯，可延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛時(shí)間約50 min。Marhofer等[28]也發(fā)現(xiàn)，將0.75%的羅哌卡因+20 mg的DEX阻滯尺神經(jīng)，可以延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛時(shí)長(zhǎng)約200 min。Saritas等[29]用2%丙胺卡因+8 mg DEX進(jìn)行腋窩神經(jīng)阻滯，將鎮(zhèn)痛時(shí)長(zhǎng)延長(zhǎng)了約3 h，是由于DEX能夠延長(zhǎng)神經(jīng)動(dòng)作電位、超極化的時(shí)間，阻斷超極化電流(Ih)，使神經(jīng)難以再次產(chǎn)生動(dòng)作電位，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞對(duì)下一次刺激不應(yīng)答，這種特征在C感覺(jué)纖維更為明顯[30]。

2 右美托咪定與局麻藥聯(lián)合應(yīng)用的途徑及機(jī)制

右美托咪定應(yīng)用方式較多，范圍較廣，可以通過(guò)靜脈注射，局部浸潤(rùn)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)擴(kuò)散，黏膜、角膜吸收等方式配合局麻藥物起效。DEX與Ⅰ型鈉通道阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用于角膜，可以延長(zhǎng)麻醉作用時(shí)間，并且不影響角膜的愈合[31]。研究結(jié)果顯示，DEX與Ⅰ型鈉通道阻滯劑聯(lián)合產(chǎn)生麻醉效果的時(shí)間明顯長(zhǎng)于單獨(dú)應(yīng)用二者中任意一項(xiàng)，約為單獨(dú)應(yīng)用鈉通道阻滯劑的2～3倍。然而，McAlvin等[31]發(fā)現(xiàn)，將可樂(lè)定與鈉通道阻滯劑聯(lián)合，麻醉持續(xù)時(shí)間未見(jiàn)延長(zhǎng)。DEX具有鎮(zhèn)靜作用，并且不抑制呼吸，是術(shù)前用藥減輕焦慮的良好選擇。在小兒手術(shù)前30 min，研究者通過(guò)特定的鼻腔噴霧器向鼻腔內(nèi)噴入20 μg/kg的DEX，經(jīng)鼻黏膜吸收后，能夠明顯減輕小兒焦慮，保持術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，并且不影響呼吸[32]。關(guān)節(jié)鏡術(shù)中，患者在關(guān)節(jié)腔接受1 μg/kg的DEX配合腰麻，能夠最終減輕術(shù)后疼痛，減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的需要量，同時(shí)延長(zhǎng)術(shù)后首次追加鎮(zhèn)痛藥的時(shí)間，根據(jù)VAS評(píng)分發(fā)現(xiàn)，術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間可延長(zhǎng)至6 h，長(zhǎng)于在蛛網(wǎng)膜下腔應(yīng)用DEX的患者，但二者鎮(zhèn)痛時(shí)間都較單純接受腰麻的患者延長(zhǎng)[33]。這可能是與之前提到過(guò)的DEX結(jié)合α2突觸前受體和外周傳入感受器抑制去甲腎上腺素的釋放有關(guān)。

3 右美托咪定與局麻藥聯(lián)合作用對(duì)感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的影響

使用羅哌卡因阻滯外周神經(jīng)時(shí)，局部聯(lián)合應(yīng)用DEX后，感覺(jué)阻滯起效時(shí)間沒(méi)有明顯縮短，而運(yùn)動(dòng)阻滯起效時(shí)間明顯短于靜脈聯(lián)合應(yīng)用同劑量DEX組。并且局部或靜脈聯(lián)合應(yīng)用DEX產(chǎn)生的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)阻滯起效時(shí)間均較單獨(dú)應(yīng)用羅哌卡因縮短[28]。曾有研究比較DEX和芬太尼分別單獨(dú)作為脊髓麻醉輔助用藥的作用效果，結(jié)果表明，二者感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯開(kāi)始及達(dá)到峰值的時(shí)間并無(wú)明顯差別，DEX還會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)恢復(fù)的延遲[34]。但由于DEX對(duì)于局麻藥的影響是超極化、降低動(dòng)作電位和鈉泵電壓門的抑制等神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯共同作用的結(jié)果[35]，必然會(huì)縮短感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯起效的時(shí)間。DEX應(yīng)用于蛛網(wǎng)膜下腔麻醉的研究恰好印證了這一結(jié)論。研究者將84例患者隨機(jī)分為2組，分別以0.25 μg/(kg·h)的速度靜脈持續(xù)泵注DEX和生理鹽水，15 min后，在L3-L4椎體間隙水平穿刺進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，兩組均給予0.5%布比卡因15 mg。在兩側(cè)腋中線T4水平用無(wú)菌針刺方法判斷感覺(jué)阻滯起效時(shí)間，并使用改良Bromage評(píng)分系統(tǒng)評(píng)定運(yùn)動(dòng)阻滯起效時(shí)間。結(jié)果表明，DEX組的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)起效時(shí)間均比生理鹽水組縮短[36]。

4 右美托咪定與局麻藥聯(lián)合應(yīng)用的不良反應(yīng)

4.1 全身性 DEX能夠抑制交感神經(jīng)興奮性，調(diào)節(jié)外周壓力感受器，對(duì)竇房結(jié)、房室結(jié)、節(jié)間束產(chǎn)生抑制作用，從而維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，但是其對(duì)心率和血壓的影響呈劑量相關(guān)性，劑量過(guò)大時(shí)會(huì)引起心動(dòng)過(guò)緩等不良反應(yīng)[25]。特別是在小兒患者中，Hamme等[37]在一項(xiàng)12歲以下小兒心臟電生理研究中發(fā)現(xiàn),右美托咪定能明顯抑制竇房節(jié)功能,表明對(duì)于心動(dòng)過(guò)緩和心功能不全的小兒來(lái)說(shuō),需要慎用右美托咪定。

4.2 局部性 有報(bào)道，聯(lián)合0.375%布比卡因與DEX 100 μg進(jìn)行鎖骨上神經(jīng)阻滯時(shí)，試驗(yàn)組25例中有1例患者發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩[38]。此外，有研究顯示，將0.375%羅哌卡因和1 μg/kg DEX聯(lián)合應(yīng)用于頸叢神經(jīng)阻滯時(shí)，試驗(yàn)組20例患者中有2例心率最低，分別為49次/min和51次/min，需要應(yīng)用阿托品。Konakci等[39]將2%利多卡因+5 μg DEX注射于兔子的硬膜外腔、脊髓白質(zhì)中的少突膠質(zhì)細(xì)胞，結(jié)果表明，DEX在一定劑量下有脫髓鞘作用，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，可能會(huì)限制DEX在局部的應(yīng)用。

5 結(jié)語(yǔ)

右美托咪定具有多種藥理作用，配合局麻藥物發(fā)揮其鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、抗焦慮、維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定等作用，能夠減少局麻藥物的用量，加強(qiáng)麻醉效果，延長(zhǎng)麻醉時(shí)間，彌補(bǔ)局麻藥物引起患者焦慮、作用時(shí)間短等缺憾的同時(shí)，避免由于追求麻醉效果增加藥量而引起的不良反應(yīng)，現(xiàn)階段已成為局麻復(fù)合用藥的首選之一。然而，應(yīng)用DEX超過(guò)一定劑量會(huì)引起心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)，仍需更多的實(shí)驗(yàn)提供更為準(zhǔn)確的應(yīng)用指導(dǎo)。并且DEX給藥方式多樣化，以靜脈應(yīng)用居多，其他應(yīng)用方式較少，尚缺乏理論基礎(chǔ)的指導(dǎo)，有待于深入研究。