張志方，席曉薇，祖劍飛，王靜文，吳曉梅

吳曉梅，副教授，上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科副主任醫(yī)師，2012年博士畢業(yè)于上海交通大學(xué)。在國(guó)際期刊發(fā)表論文3篇，均被SCI收錄，國(guó)內(nèi)期刊發(fā)表論文6篇。主持國(guó)家自然科學(xué)基金1項(xiàng)；參與國(guó)家自然科學(xué)基金2項(xiàng)；參編專著1部。2013年獲上海市第一人民醫(yī)院優(yōu)秀醫(yī)學(xué)青年人才計(jì)劃資助。從事婦產(chǎn)科臨床工作十余年，熟練掌握婦科三大惡性腫瘤及子宮肌瘤、卵巢囊腫等良性腫瘤的診治。

卵巢癌是婦科惡性腫瘤中預(yù)后最差的腫瘤，超過(guò)70%的患者就診時(shí)已是臨床晚期[1]，經(jīng)初次細(xì)胞減滅術(shù)及術(shù)后化療的標(biāo)準(zhǔn)化治療后，仍有超過(guò)2/3的卵巢癌復(fù)發(fā)[2]，這是造成卵巢癌患者預(yù)后差的根本原因。90%的卵巢癌為上皮性腫瘤，復(fù)發(fā)性卵巢癌(Recurrent ovarian cancer，ROC)絕大多數(shù)不能治愈，其治療的主要目的是在緩解癥狀、改善生活質(zhì)量、減少并發(fā)癥的前提下，盡量延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期(Progression free survival，PFS)。目前，復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療方式主要包括二次腫瘤細(xì)胞減滅(Secondary cytoreductive surgery,SCS)、化療、分子靶向藥物治療等，目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的方式。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展及普及，越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為卵巢癌患者應(yīng)常規(guī)行基因檢測(cè)并參與臨床試驗(yàn)，2015年11月在日本東京舉行的婦科癌癥研究小組(GCIG)第5次卵巢癌共識(shí)會(huì)議上推薦所有卵巢癌患者行生殖系突變(包括BRCA1/2)的檢測(cè)，但復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療仍充滿挑戰(zhàn)和爭(zhēng)議。

1 復(fù)發(fā)性卵巢癌的分型

目前，鉑類再治的間隔(Platinum-free interval，PFI)一直被認(rèn)為是指導(dǎo)復(fù)發(fā)治療選擇的主要預(yù)后因素。2010年6月，婦科癌癥國(guó)際小組(GCIG)在溫哥華舉行的第4次國(guó)際卵巢癌共識(shí)會(huì)議確定了PFI的定義，即從最后一次鉑劑量開始到進(jìn)展期疾病的時(shí)間間隔[3]。根據(jù)這個(gè)定義，ROC可分為4個(gè)不同的類別，即鉑難治性、耐藥性、部分敏感性和完全敏感性，這取決于最后一次鉑治療后復(fù)發(fā)的時(shí)間。

2 復(fù)發(fā)治療的指征及時(shí)機(jī)

經(jīng)規(guī)范治療達(dá)到臨床緩解的卵巢癌患者出現(xiàn)以下情況：腫瘤標(biāo)志物升高、胸腹水、查體或影像學(xué)資料發(fā)現(xiàn)包塊、不明原因的腸梗阻，其中一項(xiàng)陽(yáng)性或幾項(xiàng)陽(yáng)性提示卵巢癌復(fù)發(fā)[4]。目前已發(fā)現(xiàn)的卵巢癌腫瘤標(biāo)志物有CA125、人附睪蛋白4(HE4)、CA199等，文獻(xiàn)報(bào)道有50余種，其中CA125是敏感度、準(zhǔn)確度最高的血清標(biāo)志物[5]，據(jù)統(tǒng)計(jì)，約82%的卵巢癌患者CA125水平升高。2011年婦科腫瘤組推薦將CA125水平作為疾病復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)的一個(gè)指標(biāo)[6]。因此，連續(xù)監(jiān)測(cè)CA125的變化是發(fā)現(xiàn)卵巢癌復(fù)發(fā)患者的一個(gè)敏感的監(jiān)測(cè)方法。但卵巢癌復(fù)發(fā)后，CA125升高和出現(xiàn)可測(cè)量病灶常常是不同步的，Herzog等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在臨床出現(xiàn)可測(cè)量病灶前3～6個(gè)月，患者的血清CA125就已經(jīng)升高，平均提早4.6個(gè)月。在CA125升高和復(fù)發(fā)的診斷之間存在的窗口期成為選擇復(fù)發(fā)后治療時(shí)機(jī)具有爭(zhēng)議的節(jié)點(diǎn)。Kim等[8]通過(guò)隨訪1 442例卵巢癌患者研究發(fā)現(xiàn)，2次CA125升高即開始治療與出現(xiàn)臨床癥狀后開始治療相比，兩組患者2年生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2次CA125升高即開始治療并未給患者帶來(lái)更多的生存獲益，且再次治療開始后，不僅給患者帶來(lái)各種治療的不良反應(yīng)，也提前中止了無(wú)化療間期,從而給后續(xù)的治療帶來(lái)一定的困難。因此，復(fù)發(fā)后再次治療開始的時(shí)機(jī)可以等到臨床出現(xiàn)癥狀時(shí)開始[9]。但也有學(xué)者認(rèn)為，出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)后即開始治療有助于二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，因此，對(duì)于復(fù)發(fā)治療時(shí)機(jī)的選擇，需對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估，根據(jù)患者一般情況等多項(xiàng)指標(biāo)綜合評(píng)估后制定治療方案。

3 二次細(xì)胞腫瘤減滅術(shù)

Pignata等[10]通過(guò)DESKTOP第1階段回顧性分析發(fā)現(xiàn)，267例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者復(fù)發(fā)后再次行減瘤術(shù)，術(shù)后無(wú)殘余病灶患者的中位生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于有殘余病灶的患者，無(wú)殘余病灶患者中位生存時(shí)間為45.2個(gè)月，殘余病灶1～10 mm和殘余病灶>10 mm患者的中位總體生存時(shí)間分別為19.6個(gè)月和19.7個(gè)月[11]。DESKTOP第3階段研究比較了二次減瘤術(shù)與復(fù)發(fā)后單用化療的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的PFS，結(jié)果表明，二次減瘤術(shù)明顯延長(zhǎng)了復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的PFS(19.6個(gè)月vs.14個(gè)月，P<0.001)。2018年NCCN指南推薦初次化療結(jié)束后6～12個(gè)月后復(fù)發(fā)、病灶孤立可以完整切除或病灶局限、無(wú)腹水的患者可以行二次減瘤術(shù)。因此，對(duì)于無(wú)明顯手術(shù)禁忌證、經(jīng)評(píng)估具有明確手術(shù)指征的ROC患者，首選二次減瘤術(shù)，術(shù)后再次輔助藥物治療。

4 藥物治療

NCCN指南推薦卵巢癌初治化療的首選方案是鉑類聯(lián)合紫杉醇，經(jīng)過(guò)規(guī)范化初始治療達(dá)到完全緩解后，患者一旦復(fù)發(fā)需根據(jù)對(duì)鉑類的敏感性制定不同的化療方案，通常把鉑類耐藥型卵巢癌、持續(xù)性卵巢癌和難治性卵巢癌看做一組，與鉑類敏感型卵巢癌分開考慮。PFI是最重要的用來(lái)預(yù)測(cè)再次化療達(dá)到臨床緩解的可能性大小的指標(biāo)，患者對(duì)再次化療的反應(yīng)率隨PFI的延長(zhǎng)而增加，PFI≤6個(gè)月時(shí)，鉑類再治有效率<10%，6個(gè)月12個(gè)月時(shí)，鉑類再治的有效率超過(guò)60%[12]，有學(xué)者甚至認(rèn)為對(duì)于PFI>12個(gè)月的孤立病灶，可以給予手術(shù)和化療相結(jié)合的治療方案。因此，鉑類敏感性的不同成為選擇復(fù)發(fā)后再治療的重要參考。

4.1 鉑類敏感ROC NCCN指南推薦符合二次減瘤術(shù)的患者先考慮再次減瘤術(shù)，術(shù)后再以鉑為基礎(chǔ)的化療。目前，常用的以鉑類為基礎(chǔ)的化療藥物包括卡鉑/吉西他濱、卡鉑/脂質(zhì)體多柔比星、卡鉑/紫杉醇或順鉑/吉西他濱。如果在化療過(guò)程中加用貝伐珠單抗，化療后達(dá)到部分或完全緩解者，可考慮貝伐珠單抗維持治療[13]。也可以考慮尼拉帕尼或奧拉帕尼或雷卡帕尼維持治療。已完成≥二線的以鉑為基礎(chǔ)的化療，在開始使用PARP抑制劑維持治療前，可以間斷使用貝伐珠單抗。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于PFI>12個(gè)月的ROC患者，再次復(fù)發(fā)以鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療[卡鉑/聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素(PLD)，卡鉑/紫杉醇和卡鉑/吉西他濱]比非鉑類藥物或鉑類單藥效果更佳[11-15]。對(duì)鉑類部分敏感的ROC患者(6個(gè)月

4.2 難治性或鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌 2018年NCCN指南建議患者參加臨床試驗(yàn)、支持治療或按復(fù)發(fā)治療，首選非鉑類單藥化療，目前常用藥物單藥，如多西他賽、口服依托泊苷、吉西他濱、脂質(zhì)體多柔比星、拓?fù)涮婵?，或非鉑類單藥聯(lián)合靶向藥物，如紫杉醇周療+帕唑帕尼，紫杉醇周療/貝伐珠單抗，拓?fù)涮婵?貝伐珠單抗。研究發(fā)現(xiàn)，非鉑類單藥治療與聯(lián)合治療同樣有效，毒性也較低[13]。一項(xiàng)對(duì)鉑類耐藥的系統(tǒng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，EOC患者對(duì)紫杉醇、PLD和拓?fù)涮娑嗡幈憩F(xiàn)出相近的反應(yīng)率(10%～20%)、中位PFS(3～4個(gè)月)和總生存期(12個(gè)月)，但藥物不良反應(yīng)不同[15-18]。在AURELIA Ⅲ期隨機(jī)隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗與標(biāo)準(zhǔn)化療(PLD、紫杉醇周療或拓?fù)涮婵?聯(lián)合用藥，并作為單藥維持直到疾病進(jìn)展，其PFS明顯延長(zhǎng)(6.7個(gè)月 vs. 3.4個(gè)月，HR=0.48，95%CI：0.38～0.60，P<0.001)，但不能延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[16-19]。另有研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇周療聯(lián)合貝伐單抗可顯著延長(zhǎng)患者的總生存時(shí)間(中位數(shù)：22個(gè)月vs. 13個(gè)月)。

5 靶向治療藥物

5.1 抗血管生成藥物 抗血管生成治療是卵巢癌最有前景的靶向治療方法之一。新生血管生成是腫瘤增殖和侵襲的必要步驟，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及其受體(VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3)的相互作用是腫瘤血管生成的重要途徑之一。眾多研究表明，VEGF過(guò)表達(dá)與腫瘤進(jìn)展和生存率降低有關(guān)，且VEGF過(guò)表達(dá)是卵巢癌的預(yù)后不良因素。2014年美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)以貝伐單抗為代表藥物的抗血管生成藥物用于復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的治療。

研究表明，貝伐單抗可延長(zhǎng)上皮性卵巢癌(Epithelid ovarian cancer,EOC)的患者的PFS，包括鉑敏感和難治性或鉑耐藥的ROC[20-22]。GOG-0213研究發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗聯(lián)合化療藥物對(duì)鉑敏感的ROC患者的OS無(wú)影響(中位OS∶42.6個(gè)月 vs. 37.3個(gè)月，HR=0.84,95%CI:0.69～1.01)，但可顯著延長(zhǎng)PFS(13.8個(gè)月vs. 10.4個(gè)月，HR=0.61,95%CI:0.51～0.72)。AURELIA研究通過(guò)對(duì)361例鉑耐藥型ROC研究發(fā)現(xiàn)，隨機(jī)分入化療組(脂質(zhì)體多柔比星/托泊替康/紫杉醇)和化療+貝伐單抗組。研究結(jié)果顯示，貝伐單抗增加3.3個(gè)月的PFS(3.4個(gè)月vs. 6.7個(gè)月，HR=0.48，P<0.001)。

此外，抗血管生成的藥物還有帕唑帕尼(Pazopanib)、西地尼布(Cediranib)等。以帕唑帕尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑，其最主要的作用靶點(diǎn)是VEGFR。AGO-OVAR16通過(guò)對(duì)940例接受一線化療后病情無(wú)進(jìn)展卵巢癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，分別給予帕唑帕尼和安慰劑治療后,帕唑帕尼組比安慰劑組中位PFS延長(zhǎng)5.6個(gè)月(P=0.002)，但是在OS上并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)[23]。

西地尼布是一種通過(guò)抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和c-kit等多個(gè)靶點(diǎn)的口服VEGFR酪氨酸激酶抑制劑。在一項(xiàng)納入456例鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，西地尼布聯(lián)合化療及維持治療用于鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，中期分析結(jié)果顯示，與單純化療組相比，西地尼布聯(lián)合化療及維持治療組PFS延長(zhǎng)2.0個(gè)月(11.4個(gè)月vs. 9.4個(gè)月)[24]。

5.2 聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制劑 PARP抑制劑是通過(guò)合成致死效應(yīng)使乳腺癌易感基因(BRCA)突變的腫瘤細(xì)胞因無(wú)法修復(fù)已損傷DNA而死亡的新型抗腫瘤藥物。2014年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了目前研究最為廣泛的PARP抑制劑-奧拉帕尼用于對(duì)鉑類敏感、BRCA突變的復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌的支持治療。目前越來(lái)越多的研究表明，奧拉帕尼能提高BRCA野生型(BRCA wt)或BRCA突變型(BRCA mt)、鉑類敏感或不敏感卵巢癌患者的ORR[25-26]，而對(duì)于鉑類耐藥的卵巢癌患者,BRCA mt的療效顯著高于BRCA wt(ORR∶33% vs. 4%)[27]。

研究表明，奧拉帕尼聯(lián)合紫杉醇/卡鉑化療與單純卡鉑+紫杉醇聯(lián)合化療相比，奧拉帕尼聯(lián)合維持治療組晚期卵巢癌患者的PFS顯著延長(zhǎng)(12.2個(gè)月vs. 9.6個(gè)月,P=0.001 2)，且在BRCA mt的患者中有更好的療效，但兩組在實(shí)驗(yàn)室檢查(CA125)、影像學(xué)檢查及OS等方面均未出現(xiàn)顯著性差異[28]。

2016年美國(guó)FDA批準(zhǔn)另一種口服PARP抑制劑-蘆卡帕尼(Rucaparib)上市，適用于BRCA突變的EOC。蘆卡帕尼最近被FDA批準(zhǔn)為治療具有(生殖系和/或體細(xì)胞)BRCA突變的ROC患者的單藥[29]。ARIEL2第1部分研究發(fā)現(xiàn)該藥物獲得了54%的反應(yīng)率(完全反應(yīng)：9%；部分反應(yīng)：45%)和9.2個(gè)月的PFS。在ARIEL2第1部分中，根據(jù)腫瘤突變分析，將鉑敏感、高分化ROC患者分為：BRCA突變(生殖系或體細(xì)胞)、BRCA野生型和雜合子丟失性高(LOH高群)，或BRCA野生型和低LOH組，口服蘆卡帕尼600 mg，2次/d，連續(xù)28 d，直到疾病進(jìn)展或任何其他原因停止。研究發(fā)現(xiàn)，BRCA突變亞組中位PFS為12.8個(gè)月(95%CI：9.0～14.7)，在LOH高組為5.7個(gè)月(5.3～7.6)，在LOH低組為5.2個(gè)月(3.6～5.5)。BRCA突變體(HR=0.27，95%CI：0.16～0.44，P<0.000 1)和LOH高亞組(HR=0.62，95%CI：0.42～0.90，P=0.011)的PFS顯著長(zhǎng)于LOH低亞組。

研究發(fā)現(xiàn)，除BRCA突變和同源重組缺陷的卵巢癌外，PARP抑制劑可能具有更廣泛的適用性。在ENGOT-OV16/NOVA試驗(yàn)中，選擇鉑敏感卵巢癌患者復(fù)發(fā)后再次以鉑類藥物為基礎(chǔ)治療且治療有反應(yīng)的患者，尼拉帕利(Niraparib)與安慰劑作為維持治療，結(jié)果顯示，尼拉帕利顯著延長(zhǎng)了BRCA突變和同源重組缺陷患者的PFS。另有隨機(jī)對(duì)照研究將奧拉帕利膠囊(2次/d，400 mg，或每天16粒)與安慰劑進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，奧拉帕利組患者無(wú)進(jìn)展生存率更高。在另一項(xiàng)試驗(yàn)(SOLO-2)中，7例已知BRCA生殖系突變的鉑敏感性ROC患者服用奧拉帕利片(300 mg，2次/d，或4片/d)，其PFS明顯長(zhǎng)于服用安慰劑的患者?；谶@些結(jié)果，F(xiàn)DA分別在2016年批準(zhǔn)了尼拉帕利、在2017年批準(zhǔn)了奧拉帕利這兩種藥物用于卵巢癌的維持治療，批準(zhǔn)該兩種藥物的使用是不受限制的。對(duì)于ROC(無(wú)論gBRCA狀態(tài)如何)患者，在對(duì)鉑類治療做出反應(yīng)后都可以使用這兩種藥物。

5.3 其他靶向藥物 有報(bào)道，PI3K/Akt/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與卵巢癌的發(fā)展也有著密切聯(lián)系，PI3K抑制劑buparlisib、mTOR抑制劑替西羅莫司(Temsirolimus)等單藥或聯(lián)合用藥均可延長(zhǎng)ROC患者的PFS。研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌細(xì)胞系中抑制Src激酶，可以逆轉(zhuǎn)化療耐藥和增強(qiáng)紫杉醇和鉑類藥物對(duì)EOC細(xì)胞的作用。以達(dá)沙替尼(Dasatinib)、塞卡替尼(Saracatinib)為代表的Src家族激酶的抑制劑等可延長(zhǎng)ROC患者的PFS。

總之，近年來(lái)對(duì)ROC患者的治療方法有了顯著的發(fā)展。手術(shù)結(jié)合使用抗血管生成劑和PARP抑制劑的“個(gè)性化”方法提高了此類患者的存活率，并將有助于EOC成為慢性疾病。