1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518000；2. 深圳市中醫(yī)院，廣東 深圳 518000

亞急性甲狀腺炎(Subacute Thyroiditis)，簡稱亞甲炎，是內(nèi)分泌科常見的甲狀腺疾病，主要表現(xiàn)為甲狀腺腫大、疼痛等，發(fā)病前常有上呼吸道感染病史，多認為是一種與病毒感染有關(guān)的自限性疾病[1-2]。本病好發(fā)于女性，發(fā)病年齡集中在20～50歲之間[3-4]。治療上，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要以非甾體抗炎藥或激素類藥物抗炎止痛對癥治療，后期若發(fā)展為甲減者予左甲狀腺素替代治療[5]，雖療效確切，短期內(nèi)能緩解疼痛，但在激素的減藥或停藥的過程中病情反復(fù)，且長時間服用激素副作用明顯。為此，近年來多項研究證實中西醫(yī)聯(lián)合治療亞甲炎也有較好的臨床效果，不僅能改善疼痛、發(fā)熱等臨床癥狀，還能有效降低其復(fù)發(fā)率。本研究通過建立系統(tǒng)評價方法對中西醫(yī)聯(lián)合治療亞急性甲狀腺炎的療效作進一步評價，以期為中西醫(yī)聯(lián)合治療亞急性甲狀腺炎在臨床中的運用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 臨床隨機對照試驗(RCT)，語種為中文，盲法不限。

1.1.2 研究對象 符合西醫(yī)亞甲炎診斷標準[1]：①發(fā)病前可有上呼吸道病毒感染史；②甲狀腺腫大伴疼痛，觸痛明顯，可有放射性疼痛，局部無紅腫，可呈彌漫性腫，亦可呈結(jié)節(jié)性腫；③多有咽痛、頭痛、畏寒、乏力、多汗，或有頸部壓迫感，聲音嘶啞；④初起可有心動過速、怕熱、出汗、性情急躁等甲亢臨床表現(xiàn)；⑤紅細胞沉降率增快，甲狀腺131I 攝取率明顯降低，初期血清 T3、T4、甲狀腺球蛋白( Tg) 值升高，后期逐漸恢復(fù)正常，個別患者可發(fā)展為甲減；⑥用腎上腺皮質(zhì)激素治療，能使癥狀、體征迅速緩解。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組予以單純西藥治療，治療組在西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合口服中藥(包括湯藥及中成藥如散劑、丸劑等)治療。

1.1.4 排除標準 ①病例個案報道、臨床經(jīng)驗、綜述、動物實驗研究類文獻；②非隨機對照試驗文獻；③干預(yù)措施不符合納入標準文獻(如非中西醫(yī)聯(lián)合治療、加用中醫(yī)外治法、聯(lián)合口服其他藥物等)；④數(shù)據(jù)收集不完整、臨床療效不確切、統(tǒng)計學(xué)方法不正確等文獻。

1.1.5 結(jié)局指標 包括總有效率、中醫(yī)證候積分、血沉、甲狀腺功能(TSH、FT3、FT4)、復(fù)發(fā)率5項指標，并對其進行評價。其中中醫(yī)證候積分由各研究中的研究設(shè)計者根據(jù)本病主要臨床癥狀(包括甲狀腺腫大程度、疼痛、發(fā)熱、咽痛等)，并參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]自行制定。

1.2 檢索策略 以“亞急性甲狀腺炎”、“亞甲炎”、“中醫(yī)藥治療”、“中西醫(yī)聯(lián)合治療”等為檢索詞分別在中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)檢索，時間為1990年至2018年，檢索日期為2018年8月。

1.3 文獻篩選與質(zhì)量評價 兩名研究者通過閱讀文獻篇名、摘要、關(guān)鍵詞以獲取初步信息，并對可能符合納入標準的文獻進行全文閱讀，排除重復(fù)、數(shù)據(jù)提取不完整等的不符合要求文獻，最終篩選出符合要求文獻。對最終篩選出的文獻進行質(zhì)量評價，方法采用Jadad 質(zhì)量評價量表，評定標準包括：隨機化方法、盲法、失訪與退出情況?？偡譃?～5分，0～2分為低質(zhì)量文獻，3～5分為高質(zhì)量文獻。以上均由2位研究者獨立完成，如有疑議，則共同討論解決。

1.4 資料提取 研究者通過閱讀全文，對所納入的各項研究的基線情況、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標及不良反應(yīng)等錄入Excel表格中進行整理合并。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用Review Manager 5.3進行Meta分析。二分類資料(總有效率、復(fù)發(fā)率)使用比值比(OR)作為統(tǒng)計效應(yīng)量，連續(xù)變量資料(中醫(yī)癥候積分、血沉、甲功)則使用加權(quán)均數(shù)差(WMD)作為統(tǒng)計效應(yīng)量，兩類指標以均95%可信區(qū)間(CI)表示。通過卡方檢驗確定研究間是否存在異質(zhì)性，當P≥0.1或I2<50% 時采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1或I2>50%)，則分析其原因后采用隨機效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量或只進行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 三大數(shù)據(jù)庫初步檢索出文獻共129篇，根據(jù)納排標準及排除重復(fù)方藥文獻，最終納入9篇RCTs[7-15]，均為中文文獻。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 所有納入研究均描述為隨機試驗，其中有4篇文獻[8,10-12]提及具體隨機方法(按不平衡指數(shù)最小的分配原則以及數(shù)字表法)，1篇文獻[15]提及單盲法，其余文獻均未交代是否采用盲法，1 篇文獻[15]提及了退出與失訪情況，所有文獻得分低于3分，均為低質(zhì)量文獻研究，評分結(jié)果詳見表1。

2.3 納入研究的基本特征 納入研究的治療組與對照組年齡、性別、病程等無統(tǒng)計學(xué)差異，納入文獻的基本特征均具有可比性。對照組干預(yù)措施為單純西藥治療，治療組則均為對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合口服中藥治療，療程為4周到12周不等(詳見表1)。9項研究中共納入患者612例，其中對照組及治療組均為306例。

2.4 本研究各結(jié)局指標的Meta分析

2.4.1 臨床總有效率的比較 9項研究中有7項研究[7-11,13,15]報道了臨床總有效率，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(χ2=7.23，P=0.3，I2=17%)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果提示中西醫(yī)聯(lián)合治療的臨床總有效率高于單純西藥治療的對照組，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=4.78，95% CI(2.33,9.81)，P<0.0001]，詳見圖2。

2.4.2 中醫(yī)證候積分的比較 中醫(yī)證候積分的比較，共納入了3項研究[9-10,15]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示存在異質(zhì)性(χ2=11.62，P=0.003，I2=83%)，可能與各研究納入患者的初始證候評分標準存在差異有關(guān)，故采用隨機效應(yīng)模型進行合并，合并效應(yīng)量[WMD=-5.59，95%CI(-7.27，-3.92)，P<0.00001]。結(jié)果顯示中西醫(yī)聯(lián)合治療在改善亞甲炎患者的臨床癥狀方面優(yōu)于單純西藥治療，詳見圖3。

表1 納入文獻的基本特征

注：①總有效率；②中醫(yī)證候積分；③血沉(ESR)；④甲狀腺功能(TSH、FT3、FT4)；⑤復(fù)發(fā)率。

2.4.3 血沉的比較 納入研究中共有8項研究[7-10,12-15]進行了血沉治療前后的比較，異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示存在異質(zhì)性(χ2=35.56，P<0.00001，I2=80%)，考慮與各研究機構(gòu)使用的檢驗儀器或試劑不同有關(guān)，故采用隨機效應(yīng)模型進行合并，合并效應(yīng)量[WMD=-3.57，95% CI(-4.7，-2.44)，P<0.00001]。結(jié)果顯示中西醫(yī)聯(lián)合治療在降低血沉、抗炎治療方面效果優(yōu)于單純西藥治療,詳見圖4。

2.4.4 復(fù)發(fā)率的比較 納入研究中有3項研究[7-8,11]報告了復(fù)發(fā)率情況，各研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(χ2=0.5，P=0.78，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果提示中西醫(yī)聯(lián)合治療亞急性甲狀腺炎在降低復(fù)發(fā)率方面優(yōu)于單純西藥治療的對照組，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.13，95% CI(0.04,0.40)，P=0.0004]，詳見圖5。

2.4.5 甲狀腺功能(TSH、FT3、FT4)的比較 甲狀腺功能選取TSH、FT3、FT4三項指標進行分析，分別納入文獻7篇[8-12,14-15]、9篇[7-15]、8篇[7-12,14-15]。異質(zhì)性檢驗方面，均提示納入的研究異質(zhì)性較大，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，合并效應(yīng)量如表2。結(jié)果均具有統(tǒng)計學(xué)意義，并且均有利于治療組，說明中西醫(yī)聯(lián)合治療亞急性甲狀腺炎在改善甲狀腺功能方面(升高TSH，降低FT3、FT4)優(yōu)于單純西藥治療的對照組。

表2 治療后中西醫(yī)聯(lián)合治療組與單純西藥組甲狀腺功能比較的Meta分析

WMD95%CIPI2 %TSH72452450.86(0.35,1.37)0.00198FT39306306-0.59(-1.04,-0.14)0.0190FT48275275-0.32(-0.57,-0.06)0.0177

2.5 不良反應(yīng) 納入的9項研究中有7項研究[7-12,15]提及是否有不良反應(yīng)，2項研究[13-14]未提及是否出現(xiàn)不良反應(yīng)。7項研究中有4項研究[9-12]報告了治療期間出現(xiàn)了不良反應(yīng)，其中1項研究[8]報告了對照組中有16例患者出現(xiàn)輕微的激素相關(guān)性副反應(yīng)，治療組有3例出現(xiàn)輕 微消化道癥狀；1項研究[10]報告對照組及觀察組部分患者均出現(xiàn)體重增加、睡眠障礙、上腹部不適等癥狀；1項研究[11]報告對照組出現(xiàn)2例胃腸道反應(yīng)，2例體重增加，1例血糖升高的不良反應(yīng)；1項研究[12]報告了對照組治療后出現(xiàn)胃部不適2例，體重增加3例；余3項研究[7-8,15]均報告治療期間未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討論

祖國醫(yī)學(xué)沒有“亞甲炎”病名的明確記載，根據(jù)其臨床癥狀，多歸于“癭病”范疇。近些年來，中西醫(yī)結(jié)合治療疾病越來越受到重視，運用中西醫(yī)聯(lián)合治療亞甲炎的研究越來越多，為綜合性評估中西醫(yī)聯(lián)合治療本病的效果，因此本研究對中西醫(yī)聯(lián)合治療亞急性甲狀腺炎的臨床效果進行了系統(tǒng)評價。研究結(jié)果顯示中西醫(yī)聯(lián)合治療亞甲炎在提高臨床總有效率，改善癥狀、減輕炎癥及調(diào)整甲狀腺功能(升高TSH，降低FT3、FT4)，降低復(fù)發(fā)率等方面均優(yōu)于單純西藥治療的對照組。

本研究亦存在局限性: ①納入的文獻樣本量偏小，質(zhì)量偏低，均為低質(zhì)量文獻，多數(shù)研究只提及“隨機”字樣，沒有說明具體的隨機方法，只有1項研究提及采用單盲法，1項研究報告了退出與失訪情況；②納入研究的中藥及藥物干預(yù)劑量以及服用療程存在差異，可能對療效判定有一定影響；③納入的研究異質(zhì)性較大，尤其是生化檢驗指標，如血沉、甲功，考慮與患者檢驗儀器或試劑相關(guān)，但不排除其它因素，為此對本研究的部分結(jié)論還需謹慎對待；④有4篇文獻提及出現(xiàn)不良反應(yīng)，而各項研究中均缺乏安全性評價方案。

綜上，本研究可證實中西醫(yī)聯(lián)合治療亞急性甲狀腺炎臨床效果優(yōu)于單純西藥治療，在一定程度上可為臨床用藥提供依據(jù)和參考。但由于樣本量偏小，且文獻質(zhì)量欠佳，不排除影響了結(jié)論的可靠信。因此，為更好地評價其療效，還需多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機對照的雙盲臨床試驗加以驗證，以便更準確、更安全地指導(dǎo)臨床用藥。