游文霞 鐘劍萍▲ 黃美媚 侯蘊祈 劉 健 黎宏莊 楊少民 胡秋根

1.南方醫(yī)科大學順德醫(yī)院 廣東省佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東佛山 528308；2.南方醫(yī)科大學順德醫(yī)院 廣東省佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院放射科，廣東佛山 528308

缺血性腦血管病一直是高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率疾病，給社會帶來巨大的經(jīng)濟負擔。在缺血性腦卒中人群中，存在著大量小卒中患者，根據(jù)中國國家卒中登記Ⅱ數(shù)據(jù)顯示，輕型卒中比例可達缺血性卒中人群46.4%[1]。2008年世界卒中日上提出：亞臨床卒中的發(fā)生往往是臨床卒中的5倍[2]。小卒中不僅存在早期神經(jīng)功能惡化的風險，也存在著早期高復發(fā)的風險。本研究通過跟蹤隨訪缺血性小卒中患者復發(fā)情況，探討影響缺血性小卒中復發(fā)的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意，前瞻性納入我院神經(jīng)內(nèi)科2013年1月～2015年1月入院的急性缺血性小卒中患者474例。納入標準：（1）缺血性小卒中的診斷依照2010年Urs Fischer學者提出的標準[3]，符合以下兩個條件之一即可：①基線美國國立衛(wèi)生院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分中，任何一項≤1分，其中意識評分為0分；② NIHSS≤ 3分；（2）發(fā)病 7d內(nèi)就診；（3）年齡≥18歲；（4）具備完善的顱腦和頸部血管影像學資料、臨床資料；（5）此次起病前mRS評分≤2分；（6）隨訪兩年或至終點事件發(fā)生。排除標準：（1）在終點事件發(fā)生或隨訪時間結(jié)束前因非缺血管疾病導致死亡；（2）因電話、地址更改等原因?qū)е率гL；（3）患者或家屬拒絕配合。

1.2 資料采集

由兩名中級職稱醫(yī)師對患者入院后的住院信息進行采集錄入：（1）個人基本信息：性別、年齡、婚姻狀況、文化程度、職業(yè)、發(fā)病前mRS評分等；（2）既往病史和個人史：吸煙史、嚴重飲酒史、既往腦卒中或TIA史、高血壓病史、高脂血癥、糖尿病史、心臟病史（包括缺血性心臟病、房顫及其他心臟病）等；（3）臨床特征：入院時、3d后、7d后及出院時NIHSS評分、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果、影像學檢查結(jié)果、SSS-TOAST分型、早期神經(jīng)功能惡化、治療方案等。由2 名高級職稱放射科醫(yī)生和1 名高級職稱神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生共同判讀 MRI資料，當意見不一致時，經(jīng)協(xié)商取得一致。

1.3 結(jié)局事件和隨訪

從發(fā)病時間作為起點，由兩名中級職稱以上的醫(yī)師對患者進行至少每3個月一次的隨訪，時間誤差不超過7d。采取電話、門診、住院的形式對患者在本院或外院診療情況及是否復發(fā)進行隨訪，以復發(fā)、失訪為終點。對于復發(fā)者，記錄復發(fā)日期。

1.4 評價標準

腦卒中復發(fā)：定義為患者再次出現(xiàn)卒中相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并經(jīng)影像學檢查發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶。

吸煙：吸煙是指連續(xù)或者累積吸煙達6個月以上者，其每天吸煙至少1支。

飲酒：飲酒≥1個標準飲酒量/日，每個標準飲酒量當于 11～14g 酒精含量，持續(xù)6個月以上。

高血壓：參照《中國高血壓防治指南2010》診斷標準。

糖尿?。簠⒄铡吨袊悄虿》乐沃改?003》診斷標準。

高脂血癥：參照《中國腦血管病防治指南》血脂異常防治建議標準。

高同型半胱氨酸血癥：根據(jù)《中國高血壓防治指南2018》，將同型半胱氨酸≥15μmol/L定義為高同型半胱氨酸血癥。

早期神經(jīng)功能惡化：非復發(fā)導致的起病一周內(nèi)NIHSS評分下降≥4分。

多發(fā)病灶：此次入院頭顱MRI（核磁共振成像，Magnetic Resonance Imaging，MRI）檢查發(fā)現(xiàn)的顱內(nèi)任意部位新發(fā)病灶≥2個。表現(xiàn)為DWI（彌散加權(quán)成像，diffusion weighted imaging，DWI）序列上可見高信號，表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）圖上可見低信號，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）上可見高信號。

病灶直徑：取用最大直徑處數(shù)值作為病灶大小參考。多發(fā)性病灶時計算各病灶直徑總和。

大動脈狹窄：經(jīng)數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）、計算機斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）、（增強）磁共振血管成像[（contrast enhanced）magnetic resonance angiography，（CE）MRA]或頸部血管彩超檢查發(fā)現(xiàn)的顱內(nèi)大動脈或頸部動脈狹窄≥50%。評價血管包括：頸總動脈、頸內(nèi)動脈顱外段、頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段、大腦中動脈M1和M2段、大腦前動脈、大腦后動脈、椎動脈。顱外血管狹窄的計算使用北美癥狀性頸動脈內(nèi)膜切除術(shù) （North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET）標準，顱內(nèi)血管狹窄的計算使用華法林-阿司匹林癥狀性顱內(nèi)動脈疾病 （Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease，WASID）標準。對于各種血管檢查的參考價值DSA＞CTA＞（CE）MRA＞血管彩超。

雙聯(lián)抗血小板治療：指此次入院開始給予了連續(xù)三周以上的阿司匹林100mg qd和氫氯吡格雷75mg qd治療，后持續(xù)使用上述劑量單抗治療直至隨訪結(jié)束或發(fā)生終點事件[4]。

持續(xù)他汀類藥物治療：此次起病開始直至隨訪結(jié)束或發(fā)生終點事件一直持續(xù)使用他汀類藥物。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，根據(jù)腦卒中復發(fā)情況分為復發(fā)組和未復發(fā)組。通過Logrank檢驗進行單因素分析，將P≤0.1的相關(guān)因素作為自變量納入多因素Cox回歸模型。雙側(cè)檢驗，P＜0.05定義為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素Cox回歸分析

研究期間共收治2173例急性缺血性卒中患者，537例符合小卒中診斷標準，隨訪期間有6例患者因非缺血性腦血管疾病死亡，57例患者因更改居住地、變化電話號碼、拒絕配合等原因?qū)е率гL。此次研究最后共計納入474例患者。男289例，女185例，年齡（63.2±11.9）歲。兩年內(nèi)再發(fā)缺血性卒中患者68例，復發(fā)率為14.35%。采用Log-rank檢驗進行單因素統(tǒng)計分析，年齡≥65歲、既往腦卒中或TIA史、心臟病史、糖尿病、高脂血癥、大動脈狹窄這6個方面的比較P＜0.05。見表1。

表1 復發(fā)組和未復發(fā)組單因素分析

2.2 多因素Cox回歸分析

將單因素分析中的P≤0.1的相關(guān)因素作為自變量納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示年齡≥65歲、既往腦卒中或TIA史、糖尿病、顱內(nèi)外大動脈狹窄或閉塞是缺血性小卒中2年內(nèi)再發(fā)腦卒中的危險因素。見表2。

表2 腦卒中再發(fā)的多因素Cox回歸分析

3 討論

缺血性小卒中因為起病時臨床癥狀輕微，曾經(jīng)受到一定程度的忽略。但近10年來，已經(jīng)越來越受到重視，但國內(nèi)外統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，小卒中的發(fā)病率仍然很高[1-2，5-6]。既往研究提示，TIA與小卒中后7d內(nèi)復發(fā)風險高達8%～12%，尤其是48h以內(nèi)[7-9]。近期發(fā)表的幾個大型研究結(jié)果如下：CHANCE研究的1年結(jié)果顯示雙聯(lián)抗血小板組1年內(nèi)腦卒中復發(fā)率10.6%，阿司匹林單抗組1年內(nèi)腦卒中復發(fā)率14.0%[10]。來自于中國國家卒中登記的數(shù)據(jù)顯示小卒中1年內(nèi)復發(fā)卒中的概率為13.2%[11]。P.Amarenco等[12]隨訪五年的多中心研究顯示TIA和小卒中患者5年卒中復發(fā)率為9.5%，其中43.2%在第2～5年復發(fā)。韓國多中心卒中登記研究的結(jié)果顯示小卒中和高危TIA患者3月腦卒中復發(fā)率為4.3%，1年為6.1%[13]。本研究提示2年內(nèi)復發(fā)率稍較高，達到14.35%。考慮與樣本來源、觀察時間不同有關(guān)。上述研究多采用的是同時觀察TIA與小卒中患者，本研究只納入了小卒中患者。觀察時間達兩年，導致觀察到發(fā)生終點事件的數(shù)據(jù)增加。

本研究單因素分析顯示年齡≥65歲、既往腦卒中或TIA史、心臟病史、糖尿病、高脂血癥、大動脈狹窄在兩組患者中有統(tǒng)計學意義。納入Cox多因素回歸分析以后，結(jié)果顯示年齡≥65歲、既往腦卒中或TIA史、糖尿病、顱內(nèi)外大動脈狹窄或閉塞是缺血性小卒中2年內(nèi)再發(fā)腦卒中的危險因素。既往研究提示，年紀是腦卒中預后與復發(fā)的重要影響因素，年齡越大，復發(fā)風險越大，預后越差[14-16]。

中國是糖尿病和高血壓高發(fā)病率的國家，有數(shù)以億計的糖尿病、高血壓患者，導致我國動脈粥樣硬化患者明顯多于西方。多項研究提示糖尿病、高血壓、既往腦卒中或TIA史、心臟病史是小卒中復發(fā)和預后不良的獨立危險因素[11-12，17-20]。在分析既往國內(nèi)小卒中患者數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，中國約40%～50%的小卒中患者存在大動脈粥樣硬化改變[20-21]，大血管狹窄、顱內(nèi)多發(fā)病灶是小卒中復發(fā)的獨立危險因素[22]。Sylaja PN[23]的研究提示大動脈粥樣硬化分型及心源性栓塞的患者易出現(xiàn)不同時間的癥狀性或非癥狀性梗死，說明大動脈粥樣硬化分型及心源性栓塞小卒中患者易復發(fā)卒中。Yaghi S等[24]在杜蘭大學和哥倫比亞大學的兩個隊列研究的結(jié)果也提示CT或DWI顯示梗死灶和大血管病因是TIA或小卒中早期復發(fā)性腦血管事件的預測因素。在Amarenco P等[12]的研究中，同側(cè)大動脈粥樣硬化、心栓塞和ABCD2的基線評分≥4分，都與隨后的卒中風險增加有關(guān)。Coutts SB在小卒中與TIA影像方面做了大量的研究工作，結(jié)果均提示大動脈粥樣硬化易導致卒中復發(fā)和預后不良[9，17，25-28]。

在發(fā)布的CHANCE研究1年結(jié)果中，接受雙聯(lián)抗血小板治療的小卒中患者1年復發(fā)風險較單用阿司匹林的風險低（HR：0.78；95%CI0.65～0.93）[10]。韓國多中心卒中登記研究結(jié)果顯示：接受非阿司匹林抗血栓治療策略或無抗血栓藥物治療的患者的基線風險特征較高，心腦血管事件發(fā)生率至少比阿司匹林單藥治療組高1.5倍[13]。非心源性小卒中患者的抗血小板治療是非常必要的，雖然在本研究中未能得出雙聯(lián)抗血小板治療更有效的結(jié)論。

本研究的不足之處在于單中心研究、樣本量有限且沒有納入小卒中隨訪過程中糖尿病、高血壓等治療方案，正確合理的腦卒中二級預防治療是減少腦卒中復發(fā)的重要因素。對于有上述高危因素的小卒中患者，更應該引起足夠重視，完善相關(guān)檢查，全面評估，給予合理的腦卒中二級預防治療。