近年來，隨著人們生活方式及飲食習(xí)慣改變，糖尿病發(fā)病率呈上升趨勢。據(jù)研究，預(yù)計2020年糖尿病發(fā)病率高達4.4%[1]。2型糖尿病(T2DM)是以血糖水平升高為特征的代謝性疾病，涉及大部分大、小血管，引起多系統(tǒng)損傷，是冠心病和腦血管意外的高危因素之一[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，T2DM病人心血管疾病風(fēng)險是正常人群2～4倍，進而增加T2DM病人的死亡風(fēng)險[3]。T2DM并發(fā)冠心病非典型臨床表現(xiàn)多、預(yù)后差，但其機制復(fù)雜，涉及糖基化終產(chǎn)物、蛋白酶激活、氧化應(yīng)激、炎癥免疫等多個方面[4]，T2DM合并冠心病的診治已成為目前心血管和內(nèi)分泌領(lǐng)域的研究熱點。降糖藥在糖尿病合并冠心病臨床用藥頻次中位居第2位[5]，種類較多，雖然為臨床提供了更高的治療概率，同時也可能給臨床合理用藥帶來更多誤區(qū)。本研究探討利拉魯肽對T2DM合并冠心病病人血清免疫因子水平的影響，旨在為此類疾病的臨床治療提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月—2018年2月我院收治的T2DM合并冠心病病人92例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[6]擬定的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)冠狀動脈造影確診為冠心病。排除標(biāo)準(zhǔn)： 1型糖尿病、妊娠期糖尿病或其他類型糖尿病；嚴(yán)重心律失常、中重度心臟瓣膜疾病、急性心力衰竭等疾??；急性或慢性感染性疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤；嚴(yán)重肝、腎功能不全；嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥，如酮癥、酮癥酸中毒等；存在利拉魯肽用藥禁忌；未按規(guī)定治療，無法判斷療效或資料不全等。采用隨機數(shù)字表法將所有病人分為對照組與利拉魯肽組。對照組46例，男31例，女15例；年齡43～76(60.62±8.24)歲；糖尿病病程3～14(8.42±1.12)年；冠心病病程2～7(5.26±0.72)年；冠心病分型：心絞痛22例，陳舊性心肌梗死17例，缺血性心肌病7例。利拉魯肽組46例，男29例，女17例；年齡43～80(60.81±8.30)歲；糖尿病病程4～16(8.51±1.10)年；冠心病病程2～9(5.35±0.75)年；冠心病分型：心絞痛18例，陳舊性心肌梗死19例，缺血性心肌病9例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有病人均簽署醫(yī)院倫理委員會通過的試驗觀察告知書及知情同意書。

1.2 治療方法 所有病人均接受糖尿病常規(guī)治療，包括控制血糖、血脂水平。根據(jù)病人血糖情況合理選擇降糖藥物，包括二甲雙胍、阿卡波糖、磺脲類藥物與(或)胰島素等聯(lián)合治療。血糖控制標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖<7.0 mmol/L；根據(jù)高脂血癥類型選用他汀類藥物，如辛伐他汀10～20 mg口服；冠心病給予硝酸酯類、β-受體阻滯劑、阿司匹林等藥物。利拉魯肽組在上述常規(guī)治療基礎(chǔ)上每日早餐前皮下注射利拉魯肽注射液(丹麥諾和諾德公司，國藥準(zhǔn)字J20110026)1.2 mg。兩組均治療12周，且治療期間監(jiān)測病人一般情況。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 免疫因子 采集治療前后空腹肘靜脈血5 mL，加入抗凝劑，25 ℃靜置分層，4 ℃條件下以3 000 r/min離心10 min，收集上層血清，凍存-70 ℃冰箱備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平。各項所有試劑盒均購自南京森貝伽生物科技有限公司。

1.3.2 血糖 采用日立7170A全自動生化分析儀及配套試劑檢測空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)及糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，各項操作嚴(yán)格參考說明書進行。

1.3.3 心功能 采用飛利浦HD15000彩色多普勒超聲儀檢測左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、舒張早期最大峰值速度(E峰)、舒張晚期最大峰值速度(A峰)，計算E/A比值。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：冠心病癥狀顯著緩解，心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間及嚴(yán)重程度減少≥80%；好轉(zhuǎn)：冠心病癥狀顯著緩解，心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間及嚴(yán)重程度減少50%～80%；無效：未達上述標(biāo)準(zhǔn)[7]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平比較 治療前，兩組血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平較治療前顯著降低(P<0.01)；與對照組比較，利拉魯肽組血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平顯著降低(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平比較(±s)

2.2 兩組FPG、2 hPG、HbA1c水平比較 治療前，兩組FPG、2 hPG、HbA1c水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組FPG、2 hPG、HbA1c水平較治療前顯著降低(P<0.01)；與對照組比較，利拉魯肽組FPG、2 hPG、HbA1c水平顯著降低(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組FPG、2 hPG、HbA1c水平比較(±s)

2.3 兩組心功能指標(biāo)比較 治療前，兩組LVEF、E峰、A峰、E/A比值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組LVEF、E峰、E/A比值較治療前明顯升高(P<0.05)，A峰明顯降低(P<0.05)；與對照組比較，利拉魯肽組LVEF、E峰、E/A比值明顯升高(P<0.05)，A峰明顯降低(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組心功能指標(biāo)比較(±s)

2.4 兩組臨床療效比較(見表4)

表4 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，P=0.028

3 討 論

世界衛(wèi)生組織預(yù)測，2013年—2030年全球糖尿病患病人數(shù)將從3.71億增至5.52億，其中T2DM占90%～95%[7]。有研究顯示，糖尿病不但與冠心病相關(guān)，而且與冠狀動脈狹窄程度密切相關(guān)，亦是冠心病的重要危險因素[8]。Conaway等[9]研究發(fā)現(xiàn)，心血管疾病是T2DM病人常見的死亡原因，約占死亡率70%。糖代謝異常引起血管壁硬化，彈性減弱，致使各部位供血不足，從而導(dǎo)致冠狀動脈病變嚴(yán)重、復(fù)雜，多支病變及彌漫病變發(fā)生率高于糖代謝正常的冠心病病人。王婧文等[10]研究顯示，T2DM合并冠心病發(fā)病機制涉及氧化應(yīng)激學(xué)說、糖基化終產(chǎn)物(AGEs)學(xué)說、脂質(zhì)代謝紊亂等方面。因此治療T2DM合并冠心病時，可控制其發(fā)病機制，如積極保護血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥介質(zhì)活性、降脂等。

隨著高血糖素樣肽1(GLP-1)深入研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1類似物具有保護B細胞、血糖濃度依賴性降糖及降低多項心血管危險因素風(fēng)險的作用[11]，這些特點使GLP-1類似物成為T2DM治療的新方法。利拉魯肽作為GLP-1類似物，作用機制廣泛，具有保護胰島B細胞、降低血糖、抑制炎癥反應(yīng)及保護心臟等作用[12]。該藥能促進葡萄糖濃度依賴的胰島素分泌，從而阻礙胰高血糖素分泌，強化胰島素敏感性及胰島細胞功能，并促進胰島細胞增殖[13]。利拉魯肽能促進受損胰島B細胞功能恢復(fù)，從而解決既往臨床降血糖藥物的缺陷。近年來，隨著GLP-1類似物及受體的深入研究，發(fā)現(xiàn)利拉魯肽對心血管系統(tǒng)具有良好的保護作用。Sokos等[14]針對嚴(yán)重心力衰竭病人(心功能Ⅲ～Ⅳ級)，不論是否合并糖尿病，除給予標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭治療外，采用GLP-1類似物治療5周后，均能顯著增加LVEF、心肌耗氧量、6 min耗氧量，證實其能改善心肌舒張功能，提高心肌最大耗氧量。冠心病主要生理病理變化是心肌缺血-再灌注損傷，利拉魯肽能激活促進存活信號通路，從而減輕機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少心肌細胞死亡，提高室壁運動恢復(fù)，最終促進心肌缺血后左心室功能的恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示，治療12周后，對照組治療有效率為78.26%，利拉魯肽組治療有效率為95.65%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明利拉魯肽治療T2DM合并冠心病療效滿意，亦有研究表明利拉魯肽單次1.2 mg治療T2DM合并冠心病可獲得最佳效果[15]。

T2DM發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)為胰島素抵抗和胰島B細胞功能障礙，后者引起胰島素分泌異常，并具有一定的進行性惡化特點。T2DM病人機體長期處于高血糖水平狀態(tài)，從而增加蛋白質(zhì)氧化及糖基化過程，糖基化終末產(chǎn)物加快動脈粥樣硬化(AS)發(fā)展。高濃度血糖水平致使內(nèi)皮損傷，減弱血管內(nèi)皮舒縮功能，加上葡萄糖直接毒性作用抑制內(nèi)皮細胞復(fù)制，使其自身修復(fù)能力下降，進而損傷內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致AS[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組FPG、2 hPG、HbA1c水平降低，且利拉魯肽組較對照組下降更顯著(P<0.01)，表明利拉魯肽降糖的有效性。T2DM與冠心病病人均存在一定程度的全身炎癥狀態(tài)，大量炎癥介質(zhì)釋放是導(dǎo)致T2DM、冠心病病情加重的根本原因之一[17-18]。hs-CRP作為肝合成急性反應(yīng)時相蛋白之一，反映機體炎癥水平及心腦血管疾病進展，具有較高的敏感性和特異性。TNF-α、IL-6作為機體重要促炎細胞因子，二者促使炎癥細胞因子趨化、黏附，損傷冠狀動脈內(nèi)皮細胞，加速糖尿病合并冠心病的病情發(fā)展[19]。本研究結(jié)果顯示，與對照組治療后比較，利拉魯肽組血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平降低(P<0.01)，說明利拉魯肽能有效降低T2DM合并冠心病病人全身炎癥反應(yīng)，可能是其治療作用機制之一。本研究結(jié)果同時顯示，與對照組治療后比較，利拉魯肽組LVEF、E峰、E/A比值明顯升高(P<0.05)，A峰水平明顯降低(P<0.05)，提示利拉魯肽能改善心功能，從而提高左心室射血功能，并改善心臟收縮和舒張功能，與劉英等[20]報道一致。

綜上所述，常規(guī)綜合治療同時給予利拉魯肽，可有效調(diào)節(jié)機體血糖代謝，同時降低全身炎癥反應(yīng)，改善心功能，發(fā)揮心血管保護作用，具有肯定的臨床療效。