高血壓是常見(jiàn)的慢性病，也是心腦血管疾病主要的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)前瞻性薈萃分析顯示，收縮壓或舒張壓水平與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)關(guān)系[1]。越來(lái)越多研究表明，強(qiáng)化降壓可增加高血壓病人的心血管獲益[2-3]。有研究顯示，將收縮壓降至<130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)時(shí)，雖然腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低，但其他大血管或微血管(心臟、腎臟和視網(wǎng)膜)風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)下降，甚至增加嚴(yán)重不良事件風(fēng)險(xiǎn)[4]。2017年11月14日，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(AHA/ACC)高血壓指南將血壓管理目標(biāo)值定為<130/80 mmHg，高血壓病人靶目標(biāo)值引起廣泛關(guān)注。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)不同血壓靶目標(biāo)值對(duì)心血管事件的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EmBase、Cochrane圖書(shū)館、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)。中文檢索詞：高血壓、強(qiáng)化降壓、加強(qiáng)降壓、強(qiáng)化血壓、加強(qiáng)血壓、強(qiáng)化降血壓、加強(qiáng)降血壓、強(qiáng)化控制血壓、加強(qiáng)控制血壓、靶血壓、血壓靶目標(biāo)、靶目標(biāo)血壓、血壓靶值、血壓目標(biāo)、隨機(jī)；英文檢索詞：Hypertension，goal level，goal blood pressure，goal systolic blood pressure，goal diastolic blood pressure，target level，target blood pressure，target systolic blood pressure，target diastolic blood pressure，intensive treatment，intensive blood pressure treatment，intensive control，intensive blood pressure control，tight control，tight blood pressure control，strict control，strict blood pressure control，blood pressure targets，lowering blood pressure，blood pressure lowering及其同義詞、近義詞等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類(lèi)型 所有公開(kāi)發(fā)表在國(guó)內(nèi)外各種期刊上所有不同血壓靶目標(biāo)值對(duì)心血管事件影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(單盲及雙盲均可)，必須確保有隨訪時(shí)間。

1.2.2 研究對(duì)象 研究不受任何伴隨疾病或心血管基線風(fēng)險(xiǎn)限制，研究對(duì)象是成年高血壓病人，使用何種降壓治療方法不限，不限民族與語(yǔ)言。

1.2.3 干預(yù)措施 強(qiáng)化降壓組降壓靶目標(biāo)：<130/80 mmHg，標(biāo)準(zhǔn)降壓組降壓靶目標(biāo)：130/80～140/90 mmHg。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 全因死亡；心血管死亡；心腦血管?chē)?yán)重不良事件：心肌梗死、卒中、心力衰竭。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名研究者獨(dú)立篩選檢索的所有文獻(xiàn)，對(duì)納入的原始文獻(xiàn)依照資料提取表進(jìn)行資料提取。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量根據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)進(jìn)行評(píng)價(jià)。意見(jiàn)不一致需進(jìn)行討論、征求第三方的意見(jiàn)或與原作者聯(lián)系。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以風(fēng)險(xiǎn)比(HR)和95%置信區(qū)間(95%CI)表示，HR>1提示預(yù)后不良，HR<1提示有保護(hù)意義。采用I2檢驗(yàn)兩組異質(zhì)性，I2<50%認(rèn)為無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并分析；I2>50%認(rèn)為存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，并進(jìn)行敏感性分析。采用漏斗圖對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 共檢索到9 753篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要初步排除后，進(jìn)一步詳細(xì)閱讀98篇全文，最終納入7篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)[5-11]，共納入32 315例病人，其中全因死亡7篇，心血管死亡6篇(31 204例病人)，心肌梗死6篇(31 221例病人)，卒中6篇(31 221例病人)，心力衰竭4篇(15 675例病人)。其中有2項(xiàng)試驗(yàn)納入糖尿病病人，3項(xiàng)試驗(yàn)排除糖尿病病人，納入各項(xiàng)試驗(yàn)基本特征見(jiàn)表1。納入各項(xiàng)試驗(yàn)人群特點(diǎn)及隨訪情況見(jiàn)表2。

表1 納入研究基本特征

表2 納入研究人群特點(diǎn)及隨訪情況

納入的7項(xiàng)臨床試驗(yàn)均采用隨機(jī)分配方法，詳細(xì)描述隨機(jī)方案且方法正確，由于本研究特殊性，對(duì)結(jié)果研究采用盲法，未對(duì)病人和主要研究人員采用盲法，但未導(dǎo)致偏倚；均由獨(dú)立委員會(huì)監(jiān)測(cè)試驗(yàn)每個(gè)方面和步驟，除ABCD[6]、HOT[9]研究外，其余均描述退出、失訪等人數(shù)及原因；納入試驗(yàn)均介紹兩組基線情況，具有可比性；除SPRINT[10]提前終止研究外，其余均按計(jì)劃完成隨訪；所有試驗(yàn)采用意向性分析原則。漏斗圖分析顯示基本對(duì)稱(chēng)，未發(fā)現(xiàn)顯著發(fā)表偏倚。納入各項(xiàng)試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)圖1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 全因死亡 在全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)上，強(qiáng)化降壓組與標(biāo)準(zhǔn)降壓組風(fēng)險(xiǎn)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=0.92，95%CI(0.76，1.11)，P=0.38]，對(duì)各項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行敏感性分析，其中SPRINT[10]異質(zhì)性最大，剔除該試驗(yàn)后，同時(shí)異質(zhì)性顯著降低(I2=7%)，結(jié)果未見(jiàn)明顯變化[HR=1.04，95%CI(0.92，1.18)，P=0.56]。排除糖尿病病人，進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果未見(jiàn)明顯變化。詳見(jiàn)圖2。

2.2.2 心血管死亡 在心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)上，強(qiáng)化降壓組與標(biāo)準(zhǔn)降壓組風(fēng)險(xiǎn)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=0.90，95%CI(0.76，1.08)，P=0.26]，對(duì)各項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行敏感性分析，其中SPRINT[10]異質(zhì)性最大，剔除該試驗(yàn)后，同時(shí)異質(zhì)性也顯著降低(I2=0)，結(jié)果未見(jiàn)明顯變化[HR=1.00，95%CI(0.83，1.22)，P=0.96]。排除糖尿病病人，進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果未見(jiàn)明顯變化。詳見(jiàn)圖3。

圖1 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

圖2 強(qiáng)化降壓與標(biāo)準(zhǔn)降壓對(duì)全因死亡的影響

圖3 強(qiáng)化降壓與標(biāo)準(zhǔn)降壓對(duì)心血管死亡的影響

2.2.3 心肌梗死 在心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)上，各試驗(yàn)組間同質(zhì)性好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=0.84，95%CI(0.72，0.96)，P=0.01]，采用敏感性分析，剔除權(quán)重最大試驗(yàn)后，結(jié)果未見(jiàn)明顯變化[HR=0.82，95%CI(0.68，0.98)，P=0.03]。排除糖尿病病人，進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果未見(jiàn)明顯變化。詳見(jiàn)圖4。

圖4 強(qiáng)化降壓與標(biāo)準(zhǔn)降壓對(duì)心肌梗死的影響

2.2.4 腦卒中 在腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)上，各試驗(yàn)組間同質(zhì)性好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=0.82，95%CI(0.71，0.95)，P=0.009]。詳見(jiàn)圖5。

圖5 強(qiáng)化降壓與標(biāo)準(zhǔn)降壓對(duì)腦卒中的影響

2.2.5 心力衰竭 在心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)上，各試驗(yàn)組間同質(zhì)性好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=0.77，95%CI(0.63，0.95)，P=0.02]。排除糖尿病病人，進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果未見(jiàn)明顯變化。詳見(jiàn)圖6。

圖6 強(qiáng)化降壓與標(biāo)準(zhǔn)降壓對(duì)心力衰竭的影響

3 討 論

高血壓治療的最終目的是降低心、腦血管病的發(fā)生率和死亡率，由于強(qiáng)化降壓獲益結(jié)果不一，最佳靶目標(biāo)存在爭(zhēng)議。本次Meta分析結(jié)果表明，高血壓病人強(qiáng)化降壓是有益的，與140/90 mmHg相比，強(qiáng)化降壓的心肌梗死HR=0.84，腦卒中HR=0.82，心力衰竭HR=0.77，尚無(wú)證據(jù)顯示強(qiáng)化降壓可降低或增加全因死亡及心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示強(qiáng)化降壓治療對(duì)高血壓病人心血管事件發(fā)生是有益的，這與相關(guān)研究結(jié)果[12-14]一致。本研究結(jié)果顯示，強(qiáng)化降壓可在心肌梗死、卒中、心力衰竭方面有更多獲益，這種獲益原因是降壓本身減少心血管事件還是降壓藥物降壓作用外的心血管保護(hù)作用降低心血管事件發(fā)生率并不明確，需進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)藥理學(xué)試驗(yàn)研究。本研究得益于方法學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，Meta分析納入研究質(zhì)量較高、同質(zhì)性良好，為本研究得出合理結(jié)論提供保證。本研究不足之處在于納入人群特點(diǎn)的差異性，病人基礎(chǔ)疾病及心血管風(fēng)險(xiǎn)有差異，且包含一些提前終止試驗(yàn)的研究(SPRINT)和未報(bào)道失訪的試驗(yàn)。本次Meta分析是基于試驗(yàn)水平的數(shù)據(jù)，因此不能控制不同試驗(yàn)臨床方面差異，如測(cè)量血壓或參加人群不同。此外，由于納入研究缺少不良反應(yīng)方面的數(shù)據(jù)，無(wú)法完成強(qiáng)化降壓的安全性評(píng)價(jià)。

綜上所述，與140/90 mmHg靶目標(biāo)相比，血壓降至130/80 mmHg以下，可使在心肌梗死、卒中、心力衰竭方面有更多獲益，但需較多數(shù)據(jù)進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，結(jié)果在臨床應(yīng)用時(shí)需慎重。