程 瓊，魏 文2，林 倩3，汪銀洲 ，李永坤

腦血管疾病是人類三大致死性疾病之一，缺血性腦卒中是腦卒中的常見類型，藥物治療包括降壓藥、他汀類與抗血小板藥物[1-3]。氯吡格雷為常用藥物，發(fā)生氯吡格雷抵抗的幾率為4%～30%[4]。發(fā)生氯吡格雷抵抗病人血小板反應性明顯增高，臨床心血管事件發(fā)生率較高[5]。因此，與其他藥物聯(lián)合使用延緩或?qū)孤冗粮窭椎挚?，尤其與中藥復方制劑聯(lián)合使用是目前研究的一個熱點。腦心通膠囊(主要成分為補陽還五湯)是治療缺血性腦卒中的經(jīng)典藥物，本研究旨在觀察腦心通膠囊聯(lián)合氯吡格雷治療氯吡格雷抵抗型缺血性腦卒中的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2013年10月—2016年10月福建省立醫(yī)院收治的氯吡格雷抵抗型缺血性腦卒中病人240例，均經(jīng)計算機斷層掃描(CT)或頭顱磁共振成像(MRI)確診，符合缺血性腦卒中(cerebral arterial thrombosis，CAT)的診斷標準。入組標準：以往口服氯吡格雷每日75 mg，超過7 d；以5 μmol/L二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)誘導，將血小板聚集抑制率≤10%定義為氯吡格雷抵抗，血小板聚集抑制率>10%為氯吡格雷反應性正常[6]。排除標準：有出血傾向或近3個月內(nèi)有出血史；嚴重肝功能不全者；血小板計數(shù)(PLT)<100×109/L或>450×109/L；腎功能不全；入組時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分>22分；近1個月內(nèi)應用華法林、肝素或非甾體抗炎藥等影響血小板功能藥物；近4周內(nèi)行較大外科手術史；CYP2C19基因發(fā)生突變病人。將240例病人按隨機數(shù)字表法分為對照組和試驗組。對照組120例，年齡(50.3±10.3)歲，男66例，女54例；試驗組120例，年齡(49.2±10.1)歲，男65例，女55例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有病人均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有病人均接受基礎治療，包括控制血壓和血糖、營養(yǎng)神經(jīng)、清除氧自由基等。對照組口服氯吡格雷(賽諾菲公司生產(chǎn)，規(guī)格：每片75 mg)每日75 mg，療程21 d。試驗組在對照組基礎上同時口服腦心通膠囊(陜西步長制藥有限公司生產(chǎn))每次4粒，每日3次，療程21 d。

1.2.2 血小板聚集率及生化指標檢測 采用血小板聚集儀進行血小板采集率檢測，治療前后以5 μmol/L的ADP為誘導劑誘導，之后采樣，最后行全血流式細胞術測定血小板最大聚集率(MPAR)。血小板聚集率=[(MPAR服藥后-MPAR服藥前)/MPAR服藥后]×100%。測定血栓彈力圖，計算ADP抑制率。受試者均采用全自動生化分析儀(日立7180)分析，并檢測PLT、C反應蛋白(CRP)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)，試劑盒系浙江愛康生物科技有限公司提供。

1.2.3 療效評定標準 按照NIHSS評分標準[7]分為5級。惡化為評分轉(zhuǎn)外科治療或死亡；無變化為評分減少<15%；進步為評分減少15%～49%；顯著進步為評分減少50%～89%；基本痊愈為評分減少90%～100%。

1.2.4 隨訪和終點事件 以入組時間為起點，通過門診、電話、住院隨訪180 d。復發(fā)性腦卒中診斷參考Sacco標準[8]：顱腦CT或MRI發(fā)現(xiàn)新發(fā)梗死病灶；原神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀、體征好轉(zhuǎn)或消失，又出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀、體征；缺血性腦卒中復發(fā)導致死亡；排除進展性卒中。分別記錄兩組復合心血管事件發(fā)生情況，包括心肌梗死、非致命性心力衰竭、心絞痛、心源性死亡、出血并發(fā)癥、腦水腫、出血性轉(zhuǎn)化、再入院，出院后有無繼續(xù)服用腦心通膠囊，治療和出院后抗栓治療狀況、血小板聚集率。

2 結 果

2.1 兩組血小板聚集率和ADP抑制率比較(見表1)

表1 兩組血小板聚集率和ADP抑制率比較(±s) %

與同組治療前比較，1)P<0.05，2)P<0.01；與對照組治療后比較，3)P<0.01

2.2 兩組治療后生化指標比較(見表2)

表2 兩組治療后生化指標比較(±s)

注：TG為三酰甘油，TC為總膽固醇，F(xiàn)PG為空腹血糖，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇，HbA1c為糖化血紅蛋白。與對照組比較，1)P<0.01

2.3 兩組NIHSS評分比較(見表3)

表3 兩組NIHSS評分比較(±s) 分

與同組治療前比較，1)P<0.05，2)P<0.01；與對照組治療后比較，3)P<0.01

2.4 兩組臨床療效比較 治療后，試驗組總有效率高于對照組(85.76%與58.65%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

2.5 兩組隨訪情況比較 隨訪結束，對照組失訪1例，試驗組失訪0例。詳見表4。

表4 兩組隨訪情況比較

注：兩組各項比較，P<0.01

3 討 論

氯吡格雷是一種前體藥物，作為一種典型的血小板ADP受體抑制劑，發(fā)揮藥理作用前，經(jīng)過腸道吸收和酯酶水解，在肝臟中經(jīng)過一系列細胞色素P450酶作用，其中15%原形藥物轉(zhuǎn)化為有活性的代謝產(chǎn)物，抑制GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結合，使血小板不能聚集。有研究發(fā)現(xiàn)，其抗血小板效應存在較大的個體差異，長期治療血栓性疾病的過程，氯吡格雷易產(chǎn)生抵抗，發(fā)生幾率為4%～30%[4，9]。腦血管或冠心病病人發(fā)生氯吡格雷抵抗幾率約為38.8%[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C19基因突變可能導致氯吡格雷在肝臟代謝能力降低，使氯吡格雷抗血小板聚集能力降低，此類肝藥酶基因突變是出現(xiàn)氯吡格雷抵抗的重要原因[11]。年齡、冠狀動脈疾病狀態(tài)、腎功能受損等因素參與氯吡格雷抵抗[12]。實際應用中，對氯吡格雷抵抗判斷標準和定義不同，有學者定義，使用5 μmol/L的ADP作為激動劑，血小板聚集抑制率≤10%為氯吡格雷抵抗[13]。目前有關氯吡格雷抵抗發(fā)生率研究數(shù)據(jù)大部分來源于冠心病病人研究[14]。缺血性腦卒中防治過程中，使用氯吡格雷抗血小板治療發(fā)生不同程度的血栓事件，說明缺血性腦卒中發(fā)生氯吡格雷抵抗，對這類病人早期識別氯吡格雷低反應是重要的。有研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦梗死病人氯吡格雷抵抗發(fā)生率為8%～18%，發(fā)生氯吡格雷抵抗病人糖尿病、既往短暫性腦缺血發(fā)作比例明顯增加[15]。

近些年，缺血性腦卒中發(fā)病率逐年升高，防治原則是進行早期干預，卒中后幾個月或幾年內(nèi)仍有較高的致殘率、致死率、復發(fā)率[16-17]。腦心通膠囊由黃芪、地龍、川芎、赤芍、紅花、當歸、桃仁等組成，治療氣虛血瘀證疾病。腦心通膠囊具有抗神經(jīng)系統(tǒng)衰老、增加機體免疫力、降血脂及明顯的抗血小板聚集作用，其抗血小板聚集的主要機制是抑制由ADP誘導產(chǎn)生的血小板聚集，抗血小板活化作用[18-19]。

本研究結果顯示，治療后兩組血小板聚集率明顯下降，ADP抑制率均顯著升高；與對照組相比，試驗組治療后血小板聚集率明顯下降，ADP抑制率顯著升高，試驗組生化指標明顯改善。說明聯(lián)合腦心通膠囊治療缺血性腦卒中，能有效改善微循環(huán)，抑制血小板聚集，防止血栓形成，改善血液黏度，促進腦缺氧、缺血區(qū)域的代謝與循環(huán)。試驗組NIHSS評分、發(fā)生心血管不良事件率較對照組也明顯下降，提示腦心通膠囊聯(lián)合氯吡格雷療效優(yōu)于單純西藥治療。本研究結果可能為臨床醫(yī)生治療缺血性腦卒中同時伴有氯吡格雷抵抗提供有效的治療途徑。