王暉 陸品相 張德祥 韓華中 鐘蕓詩 姚禮慶

1上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院普外科（上海200031）；2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)鏡中心（上海200032）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）在世界范圍內(nèi)的腫瘤發(fā)病率排第三位，我國每年結(jié)直腸癌新發(fā)病例超過25 萬，死亡病例約14 萬。近年來，CRC發(fā)病率在我國呈現(xiàn)不斷上升趨勢，嚴(yán)重危害人民身體健康和生活質(zhì)量［1-3］，由于CRC的發(fā)生和發(fā)展受多種因素影響，且涉及多種基因變化的病理過程，所以很難從根源上預(yù)防［4］。但是隨著居民保健意識的增高、各種高新技術(shù)和設(shè)備的不斷發(fā)展，越來越多的早期結(jié)直腸癌及癌前病變被檢出［5］。早期結(jié)直腸癌是指病變局限于黏膜和黏膜下層的CRC，結(jié)直腸癌前病變是指結(jié)直腸黏膜可能發(fā)生癌變的某些疾病，如腺瘤、腺瘤病及炎癥性腸病等相關(guān)的異性增生［6］。國內(nèi)外專家臨床上對早期結(jié)直腸癌及癌前病變的治療主要為內(nèi)鏡治療及手術(shù)治療，傳統(tǒng)的手術(shù)對患者造成的創(chuàng)傷大，但是切除范圍廣，而內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)對患者造成的創(chuàng)傷較小，但是范圍小。目前國內(nèi)外對兩種治療方式后的隨訪及綜合評估較少，本研究通過收集近年早期結(jié)直腸癌及癌前病變患者病例，綜合分析了兩種治療方式的安全性、療效及整體生存質(zhì)量并加以評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料我院2014年4月至2017年1月收治早期結(jié)直腸癌及癌前病變患者143例，選取成功隨訪的103例患者為研究對象。其中，71例患者采用內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（ESD）治療，為ESD 組；32例采用常規(guī)手術(shù)治療，為手術(shù)組。其中男65例，女38例，平均年齡（60.72±4.11）歲。病變最大直徑為0.8～3.5 cm。兩組患者性別、年齡、病變位置、病理分型、病變直徑等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)（治療后病理相關(guān)因素）：早期結(jié)直腸癌及癌前病變；水平及垂直切緣陰性；病變位于黏膜層或黏膜下層，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，不論病變大小。排除標(biāo)準(zhǔn)（治療后病理相關(guān)因素）：良性病變或中晚期結(jié)直腸癌；水平或垂直切緣陽性；病變浸潤至固有肌層或更深；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；并發(fā)其他惡性腫瘤。所有患者術(shù)前均行超聲內(nèi)鏡檢查。

表1 ESD 組與手術(shù)組患者臨床相關(guān)資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between ESD group and surgery group 例

1.2 方法

1.2.1 ESD 組術(shù)前均行腸鏡及活檢病理組織學(xué)檢查，CT、MRI 及超聲內(nèi)鏡確定病變浸潤深度、范圍以及周邊淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處臟器轉(zhuǎn)移可能。所有患者均行丙泊酚靜脈注射麻醉，在病變邊緣外側(cè)0.5 cm 部位采用氬離子凝固術(shù)進行電凝標(biāo)記，將配備好的5 mL 亞甲藍+1 mL 腎上腺素+100 mL 0.9%的生理鹽水混合液使用23G 注射針完成多點黏膜下注射，至病灶充分抬舉，確保視野清晰的狀態(tài)下使用IT 刀、Flush 刀、海博刀剝離黏膜下層，直至將病變完整剝離，或者剝離至一定程度后采用圈套器將病變切除，病變切除后用熱活檢鉗對出血點進行處理，并使用金屬夾夾閉創(chuàng)面，術(shù)畢肛門留置肛管，標(biāo)本取出固定于泡沫板上測量大小后送病理檢查。

1.2.2 手術(shù)組術(shù)前準(zhǔn)備同ESD 組，病變較小者選擇術(shù)前腸鏡下金屬夾定位。所有患者均行氣管插管后全身麻醉，取仰臥位或截石位，根據(jù)術(shù)式選擇切口，術(shù)中探查病變性質(zhì)大小以及淋巴結(jié)肝臟盆腔有無病變等，行根治性切除術(shù)，距離病變5～6 cm的上下兩端切除病變組織，若病變距離肛緣＜5 cm，則行Miles 手術(shù)［7］，術(shù)中操作精細，吻合口等松緊適宜，注意避免損傷其他器官和組織，盆腔留置引流管一根，另戳空引出，檢查無出血等，逐層縫合，術(shù)中出血少，均未輸血，術(shù)畢。標(biāo)本測量大小后送病理檢查。

1.2.3 術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥及隨訪兩組患者術(shù)后予禁食、抑酸、預(yù)防性抗感染治療，根據(jù)病情逐步過渡恢復(fù)飲食，密切觀察腹部體征及排便情況。若發(fā)生術(shù)中出血、遲發(fā)性術(shù)后出血、穿孔、切口感染裂開、吻合口漏、吻合口狹窄、腹腔殘余膿腫、輸尿管損傷、造瘺口狹窄壞死退縮等并發(fā)癥需及時對癥處理。術(shù)后隨訪至少24個月，采用電話或門診隨訪，定期復(fù)查內(nèi)鏡、腹部及胸部CT，以判斷淋巴結(jié)及遠處臟器轉(zhuǎn)移情況。

1.2.4 問卷調(diào)查術(shù)后兩年開始采用電話或門診隨訪的方式填寫問卷調(diào)查表（歐洲腫瘤研究和治療聯(lián)盟關(guān)于癌癥患者生活質(zhì)量調(diào)查評分EORTCQLQ-C30）。QLQ-C30 量表包含4個部分。第一部分是5個功能量表，包括：軀體功能（PF）、角色功能（RF）、認(rèn)知功能（CF）、情緒功能（EF）、社會功能（SF）；第二部分是3個癥狀量表：疼痛（PA）、疲乏（FA）、惡心嘔吐（NV）；第三部分單項測量表包括失眠、呼吸困難、便秘、腹瀉、食欲喪失、經(jīng)濟困難6個項目；第四部分是1個整體生存質(zhì)量量表（GQL）。得分越高表明患者生存質(zhì)量越高。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法運用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件包對所有數(shù)據(jù)進行分析。分類變量計數(shù)資料采用卡方檢驗、Fisher′s 精確概率法檢驗，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，用t檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)中、術(shù)后兩組指標(biāo)比較ESD組形態(tài)分型中隆起型（43例）及平坦凹陷型（28例）與手術(shù)組中隆起型（19例）及平坦凹陷型（13例）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；ESD 組中病變直徑≤2（25例）及＞2（46例）與手術(shù)組中病變直徑≤2（13例）及＞2（19例）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組病例的病變完整切除率均為100%，切緣均為陰性；手術(shù)組病理結(jié)果示均無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及神經(jīng)脈管侵犯；ESD 組手術(shù)時間、住院天數(shù)明顯短于常規(guī)手術(shù)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 ESD 組與手術(shù)組患者術(shù)中術(shù)后資料比較Tab.2 Comparison of intraoperative and postoperative data between patients with ESD and surgery 例

2.2 并發(fā)癥情況比較ESD 組術(shù)中出血發(fā)生4例，均緊急止血處理，未輸血；遲發(fā)性術(shù)后出血2例，均為48 h 內(nèi)發(fā)生肛管內(nèi)便鮮紅色血，經(jīng)內(nèi)鏡下二次手術(shù)止血；穿孔1例，術(shù)中即發(fā)現(xiàn)，行金屬夾夾畢穿孔創(chuàng)面。所有患者術(shù)后恢復(fù)尚可，無再次行開放手術(shù)處理并發(fā)癥病例。

手術(shù)組術(shù)中出血發(fā)生1例，行緊急止血處理，未輸血；切口感染2例，為合并糖尿病患者，術(shù)后第5～6 天發(fā)生脂肪液化，行換藥等對癥處理；行Miles 手術(shù)2例，術(shù)后7 d 發(fā)現(xiàn)造瘺口狹窄1例，行人工造瘺口擴張術(shù)。所有患者術(shù)后恢復(fù)尚可，無二次手術(shù)病例。

兩組患者術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.3 隨訪情況比較術(shù)后隨訪24～56個月（中位時間36.75個月），采用電話或門診隨訪，6、12、24、36個月復(fù)查內(nèi)鏡，所有患者內(nèi)鏡下見手術(shù)創(chuàng)面或吻合口已愈合，ESD 組24個月后復(fù)查發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)3例，均再次行ESD 術(shù)，手術(shù)組36個月后復(fù)查內(nèi)鏡，發(fā)現(xiàn)吻合口局部狹窄復(fù)發(fā)1例，行ESD 術(shù)；復(fù)查腫瘤指標(biāo)、腹部及胸部CT，均未見淋巴結(jié)及遠處臟器轉(zhuǎn)移情況。

表3 ESD 組與手術(shù)組患者并發(fā)癥情況比較Tab.3 Comparison of complications between ESD group and surgical group 例

2.4 生活質(zhì)量核心量表（EORTC-QLQ-C30）的比較ESD 組與常規(guī)手術(shù)組比較，有四項（情緒功能、疲乏、便秘、整體生存質(zhì)量）差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其余項目未見明顯差異，表明ESD 組的生存質(zhì)量略高于手術(shù)組。見表4。

表4 術(shù)后2年兩組患者EORTC-QLQ-C30 評分比較Tab.4 Comparison of EORTC-QLQ-C30 scores between the two groups in the second year after surgery ±s

表4 術(shù)后2年兩組患者EORTC-QLQ-C30 評分比較Tab.4 Comparison of EORTC-QLQ-C30 scores between the two groups in the second year after surgery ±s

項目功能量表軀體功能角色功能認(rèn)知功能情緒功能社會功能癥狀量表疼痛疲乏惡心嘔吐單項測量表失眠呼吸困難便秘腹瀉食欲喪失經(jīng)濟困難整體生存質(zhì)量ESD 組（n=71）82.3±16.7 92.3±18.2 80.5±16.2 88.1±22.7 71.2±24.3 23.3±10.1 22.3±6.7 25.6±5.5 40.1±6.6 14.3±2.7 46.5±3.1 12.3±3.9 30.6±5.7 30.4±5.1 76.4±24.4手術(shù)組（n=32）82.1±14.5 92.3±12.3 81.0±10.4 81.2±10.1 66.3±17.6 23.6±11.4 18.1±4.5 26.6±5.5 41.1±6.0 14.4±3.0 40.7±6.5 12.2±3.5 30.3±7.4 30.8±4.7 68.6±20.5 t 值0.09 0.00 0.26 2.82 1.69 0.20 5.28 1.30 0.91 0.25 8.17 0.16 0.33 0.59 2.05 P 值＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05＞0.05＞0.05＜0.05＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05

3 討論

近年來，世界上許多國家的結(jié)直腸癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，而我國隨著生活水平的提高，居民的飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣發(fā)生變化，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率也呈逐年上升趨勢，目前已然成為我國最常見惡性腫瘤之一［1，8］。原發(fā)性結(jié)直腸腫瘤的癌變過程一般為“ 腺瘤-癌前病變-黏膜內(nèi)癌（早癌）-浸潤癌”模式，其癌變發(fā)生率為2.00%～10.00%，而晚期伴遠處轉(zhuǎn)移患者即便行手術(shù)治療，5年生存率僅有10%［9］，近年來盡管外科手術(shù)及化療方案不斷革新，但是進展期結(jié)直腸癌患者的生存率依舊很差［10-12］。因此，結(jié)直腸癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期治療顯得尤為重要，是解決結(jié)直腸癌生存率低的重要途徑和方法［13］。有關(guān)研究也表明早期摘除結(jié)直腸腺瘤可降低76%～90%的癌癥發(fā)病率和53%的死亡率［14］。

ESD 作為一項新興、高效的內(nèi)鏡微創(chuàng)技術(shù)，在早期食管癌、胃癌的診治中應(yīng)用越來越廣泛［15-17］，且由于黏膜層早癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率非常低，也為內(nèi)鏡下的微創(chuàng)治療提供了條件［18-19］。但對于結(jié)直腸，因腸壁較薄，腸腔內(nèi)皺襞多、腸管走行變異大等，增加了操作難度及手術(shù)風(fēng)險，容易發(fā)生出血、穿孔等并發(fā)癥，臨床上推廣受到局限［20］。國內(nèi)外對ESD 手術(shù)在早期CRC 及癌前病變的報道近年開始增加，但大部分為內(nèi)科內(nèi)鏡醫(yī)生報道，很少有與常規(guī)外科手術(shù)做對比的報道出現(xiàn)。根據(jù)最新一版日本指南認(rèn)為，ESD的適應(yīng)證為在腫瘤無淋巴及血行轉(zhuǎn)移的前提下，無論病變位置如何，只要病變最大徑≤5 cm，應(yīng)盡可能在內(nèi)鏡下行ESD，但同時也指出，對于垂直切緣為陽性、浸潤深度＞1 000 μm、血管浸潤和腫瘤分化程度低等情況還是建議手術(shù)切除并淋巴結(jié)清掃。日本學(xué)者的研究結(jié)果顯示，在只接受內(nèi)鏡下切除治療的患者中，同為黏膜下癌，直腸癌高危組局部復(fù)發(fā)率明顯高于結(jié)腸癌高危組；因此，建議病理活檢提示高危進展的黏膜下直腸癌患者應(yīng)接受手術(shù)治療。本研究在嚴(yán)格按照術(shù)后病理相關(guān)因素下選取ESD 與常規(guī)手術(shù)的患者，成功隨訪103例（隨訪率72%），男性居多，病變主要發(fā)生在乙狀結(jié)腸，兩組患者的病變均完整切除，病變部位、病變直徑、病變形變、病理分型在兩組患者中沒有差別，但是ESD 手術(shù)經(jīng)自然腔道進入，沒有改變腸道正常的生理功能和解剖結(jié)構(gòu)，具有手術(shù)創(chuàng)面小、手術(shù)時間及住院時間短等優(yōu)點，占有明顯優(yōu)勢［21］。

出血、穿孔是ESD的主要并發(fā)癥［20］，本研究中，4例ESD 患者發(fā)生了術(shù)中出血，但出血量不大，通過內(nèi)鏡下電凝止血的方式得到了有效控制，而常規(guī)手術(shù)組有1例行右半結(jié)腸癌根治術(shù)，該患者有門脈高壓病史，術(shù)中發(fā)生出血，經(jīng)結(jié)扎縫扎等止血方式，得到有效控制。研究表明內(nèi)鏡手術(shù)中出血的處理是比較棘手的，出血會影響視野，盲目止血則容易發(fā)生腸穿孔，處理出血的最好辦法就是預(yù)防，比如腫塊的充分抬舉、海博刀的熟練應(yīng)用、出血點的凝止血、較粗黏膜下血管的鉗夾外拉電凝等等［22］。2例ESD 患者發(fā)生了遲發(fā)性出血，急診內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)均為創(chuàng)面滲血，予以金屬夾夾畢滲血部位，觀察無滲血后退鏡。同時，1例ESD 患者發(fā)生了穿孔，這例患者為76歲高齡患者，且切除病變較大，但經(jīng)過金屬夾夾閉結(jié)合延長術(shù)后禁食、抗感染等保守治療后康復(fù)。有文獻報道病變直徑＞5 cm 為發(fā)生穿孔的危險因素［23］，因腸道走向變異較大、腸壁薄、腸腔操作空間小等，輕微的不慎就會切入肌層發(fā)生穿孔，一般來說，穿孔都較小，術(shù)中都能及時發(fā)現(xiàn)并夾畢修補，往往腹膜炎體征較輕，結(jié)合常規(guī)保守治療均可免除開腹修補穿孔的發(fā)生。

腫瘤復(fù)發(fā)是降低生存率的關(guān)鍵因素，日本的回顧性研究指出結(jié)直腸癌ESD的近期局部復(fù)發(fā)率為2%［24］，5年復(fù)發(fā)率未有報道，而早期直腸癌外科手術(shù)復(fù)發(fā)率較低，但5年復(fù)發(fā)率可達16.8%［25］，國內(nèi)相關(guān)對比分析報道較少。本研究中，筆者隨訪103例患者至少2年（中位時間36.75個月），所有患者內(nèi)鏡下見手術(shù)創(chuàng)面或吻合口已愈合，ESD 組24個月后復(fù)查有3例局部復(fù)發(fā)，分析原因可能是腫瘤較大，分片切除后有殘留的小的島狀隆起，可能肉眼不能看到，而引起病變復(fù)發(fā)，手術(shù)組36個月復(fù)查內(nèi)鏡，有1例吻合口狹窄復(fù)發(fā)，分析原因可能是腫瘤距肛緣較近，切除標(biāo)本切緣雖為陰性，但切除范圍不夠引起，通過復(fù)查腫瘤指標(biāo)、腹部及胸部CT等，均未見淋巴結(jié)及遠處臟器轉(zhuǎn)移情況，說明兩種治療方式在早期CRC 及癌前病變的治療中，中位36.75個月的遠期效果是安全有效的。同時本研究采用國際公認(rèn)的生存質(zhì)量核心量表（EORTC-QLQ-C30）［26］，較為客觀、準(zhǔn)確和全面地反映了患者的整體生活和生存質(zhì)量?？梢钥吹?，在EORTC-QLQ-C30 得分上，情緒功能、疲乏、便秘、整體生活質(zhì)量這4個項目ESD 組患者得分顯著高于手術(shù)組患者，其他各項目上兩組得分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。上述結(jié)果表明，常規(guī)手術(shù)對腸道正常生理結(jié)構(gòu)的破壞及對患者心理上的創(chuàng)傷比ESD大，而ESD 術(shù)后的整體生存質(zhì)量更高。