肖昆 葛善飛 劉威 胡飄萍 黃雯 樂愛平

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院1輸血科，2感染科（南昌330006）

慢性重型肝炎（chronic severe hepatitis，CSH）是重型肝炎最常見的臨床分型，占重型肝炎的88.5%，患者以病情重、發(fā)展快、來勢兇險為疾病特點，如未得到及時救治，預(yù)后極差［1-4］。人工肝支持系統(tǒng)（artificial liver support system，ALSS）可有效改善患者機體內(nèi)環(huán)境、減輕患者肝臟負(fù)擔(dān)，是救治CSH 患者的重要手段之一［5-7］。CSH 患者在進行ALSS 治療前常因感染、血小板生成素減少及脾功能亢進等原因伴有不同程度的血小板（platelet，PLT）減少［8］，而PLT 減少是否影響CSH 患者ALSS療效目前尚不明確。筆者對本院感染科住院治療的136例CSH 患者作了回顧性研究，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象利用本院自行開發(fā)的臨床用血管理與評價信息系統(tǒng)，檢索2015年4月至2017年5月在本院感染科住院期間行ALSS 治療CSH 患者病歷資料，CSH 診斷符合肝功能衰竭診治指南（2012年版）的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)本院確診的CSH 患者，住院期間至少做了1次ALSS 治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：住院時間＜72 h（住院時間太短無法準(zhǔn)確比較臨床療效）；ALSS 治療前的血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能資料不全（資料不全無法比較實驗室檢查結(jié)果）；住院期間做了兩種ALSS 治療者（會干擾不同ALSS 治療方式對療效的影響）。本研究經(jīng)過本院倫理委員會審批通過。

1.2 治療方案

1.2.1 內(nèi)科綜合治療患者入院后均按CSH 行常規(guī)檢查、護理和內(nèi)科綜合治療，同時補充人血白蛋白、冰凍血漿、維生素，維持水和電解質(zhì)平衡，積極防治腹水、肝性腦病、肝腎綜合征、自發(fā)性腹膜炎等并發(fā)癥［9］。

1.2.2 ALSS 治療本院ALSS 治療方式包括血漿置換（plasma exchange，PE）和PE 聯(lián)合血漿膽紅素吸附（plasma bilirubin adsorption，PBA）。（1）PE：患者經(jīng)股靜脈置管，術(shù)中應(yīng)用低分子肝素抗凝，全程進行心電監(jiān)護，密切觀察跨膜壓、動靜脈壓及病情變化，置換液采用冰凍血漿，每次使用2 000～3 000 mL 冰凍血漿，治療時間60～120 min/次；（2）PE + PBA：方法同PE，但每次僅使用1 400～1 600 mL 冰凍血漿，之后行PBA，達到目標(biāo)血漿灌流量（4～6 L）后撤掉血漿膽紅素吸附器，治療時間120～240 min/次。

1.3 ALSS 療效判定標(biāo)準(zhǔn)患者均按文獻［9］方法對ALSS 治療結(jié)束后的療效進行評價：（1）治療有效：ALSS 治療后乏力、納差、腹脹等癥狀明顯改善，腹水、肝性腦病、肝腎綜合征、自發(fā)性腹膜炎并發(fā)癥得到較好控制，血清總膽紅素下降至正常5 倍以下，凝血酶原活動度（prothrombin activityprothrombintime activity，PTA）＞40%；（2）治療無效：ALSS 治療后，臨床或生化指標(biāo)達不到上述情況或病情繼續(xù)加重，出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥、轉(zhuǎn)外科行肝移植、死亡或病情惡化放棄治療自動出院者。

1.4 病例資料分組研究者設(shè)計臨床病例資料信息表，通過查閱電子病歷收集觀察指標(biāo)；以ALSS治療是否有效分為觀察組（治療有效者，n=61）和對照組（治療無效者，n=75）；所有ALSS 治療用的冰凍血漿均由江西省血液中心提供，為200 mL 全血制備成100 mL 冰凍血漿。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床基本信息性別、年齡、體質(zhì)量、起病時間、住院時間、壓瘡危險因素評分、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分、ALSS 治療方式（PE 或PE+PBA）及治療次數(shù)。

1.5.2 是否出現(xiàn)并發(fā)癥腹水、肝性腦病、肝腎綜合征及自發(fā)性腹膜炎。

1.5.3 實驗室檢查結(jié)果（1）血常規(guī)檢查結(jié)果：ALSS 治療前白細(xì)胞（white blood count，WBC）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）及PLT 計數(shù)；（2）凝血功能檢查結(jié)果：ALSS 治療前凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、部分活化凝血酶原時間（partial activation of prothrombin time，APTT）、國際標(biāo)準(zhǔn)比率（Internationalstandard ratio，INR）、PTA；（3）肝腎功能檢查結(jié)果：ALSS 治療前總膽紅素、直接膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanineaminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartatetransaminase，AST）、肌酐及尿素氮。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料比較用t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗，以或中位數(shù)（四分位數(shù)）表示；計數(shù)資料比較用χ2檢驗，當(dāng)理論頻數(shù)小于5，改用Fisher確切概率法；用Logistic 單因素回歸篩選影響CSH 患者ALSS 療效的危險因素，并采用stepwise 對危險因素進行Logistic 多因素回歸分析得出獨立危險因素。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床基本資料分析本研究共篩選納入研究對象136例，其中乙肝病毒感染114例，慢性酒精性肝損害22例；男120例，女16例，年齡21～73歲，平均（45.6±11.9）歲；共計ALSS 治療235次。根據(jù)治療有效與無效進行分組，其中觀察組納入61例，對照組納入75例，見圖1。

圖1 納入研究的CSH 患者病例篩選過程Fig.1 Case selection process for CSH patients enrolled in the study

2.2 兩組患者臨床基本資料比較兩組患者年齡、起病時間、住院時間、壓瘡危險因素評分、MELD 評分、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征、自發(fā)性腹膜炎、WBC、Hb、PLT、PT、APTT、INR、PTA、肌酐差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而兩組患者性別、體質(zhì)量、ALSS 治療方式、ALSS 治療次數(shù)、總膽紅素、直接膽紅素、ALT、AST和尿素氮差異均不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 納入研究CSH 患者臨床基本資料比較Tab.1 Comparison of basic clinical data of CSH patients enrolled in the study（n=136）

2.3 Logistic 單因素回歸分析對觀察指標(biāo)進行Logistic 單因素回歸分析，結(jié)果顯示年齡、壓瘡危險因素評分、MELD 評分、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征、自發(fā)性腹膜炎及WBC、PLT、PT、APTT、INR、PTA 及肌酐均為影響CSH 患者ALSS 療效的危險因素（P＜0.05），而性別、體質(zhì)量、起病時間、ALSS治療方式、ALSS 治療次數(shù)、Hb、總膽紅素、直接膽紅素、ALT、AST、尿素氮均為非危險因素（P＞0.05），見表2。

2.4 Logistic 多因素回歸分析采用stepwise 對危險因素進行Logistic 多因素回歸分析，結(jié)果顯示MELD 評分、肝性腦病與PLT 計數(shù)均為CSH 患者ALSS 療效的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。

表2 Logistic 單因素回歸分析Tab.2 Logistic univariate regression analysis

表3 Logistic 多因素回歸分析Tab.3 Logisticmultivariate regression analysis

3 討論

CSH 在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)肝細(xì)胞大量壞死，造成代謝紊亂和毒性物質(zhì)積聚，從而影響肝臟再生與修復(fù)。患者病情重，內(nèi)科綜合治療效果較差，而ALSS 治療可有效改善CSH 患者臨床癥狀，為肝功能恢復(fù)及肝組織再生創(chuàng)造條件［10］。CSH 患者在進行ALSS 治療前常伴有不同程度的PLT 減少，而進行ALSS 治療后因體外循環(huán)血細(xì)胞和人工管道廣泛接觸以及機械外力擠壓等作用，使得PLT 進一步減少［6］。目前已知與CSH 患者ALSS 療效相關(guān)的危險因素包括MELD 評分、PTA、肝性腦病、肝腎綜合征及自發(fā)性腹膜炎等［11］。本研究通過對136例CSH 患者的臨床基本資料分析顯示，觀察組PLT ≤50×109/L 患者例數(shù)明顯少于對照組（3.2%vs.32.0%），而PLT ＞50 × 109/L 患者例數(shù)明顯多于對照組（96.8%vs.68.0%）見表1，提示PLT計數(shù)可能也是影響CSH 患者ALSS 療效的相關(guān)危險因素。

本研究亦對136例CSH 患者的臨床觀察指標(biāo)通過Logistic 單因素回歸篩選出影響CSH 患者ALSS 療效的危險因素，再采用stepwise 對危險因素進行Logistic 多因素回歸分析顯示PTA、肝腎綜合征和自發(fā)性腹膜炎等是CSH 患者ALSS 療效的非獨立危險因素（P＞0.05），這與陳茹等［12］認(rèn)為PTA 越低、并發(fā)肝腎綜合征和自發(fā)性腹膜炎會影響CSH 患者ALSS 療效的觀點不符，究其原因可能與該研究者僅做了單因素未進行多因素分析，且納入研究的病例數(shù)偏少有關(guān)（該研究納入的病例數(shù)僅81例）。

本研究發(fā)現(xiàn)MELD 評分為CSH 患者ALSS 療效的獨立危險因素（P＜0.05），提示高MELD 評分的CSH 患者ALSS 療效差于低MELD 評分者，這與QIN等［13］認(rèn)為MELD 評分能較準(zhǔn)確預(yù)測CSH 患者短期臨床預(yù)后的觀點相似。肝性腦病同為CSH 患者ALSS 療效的獨立危險因素，這與PANG等［14］文獻報道一致，說明早期防治肝性腦病是決定ALSS治療CSH 患者是否有效的關(guān)鍵。肝功能衰竭診治指南（2012年版）［9］雖提到CSH 患者PLT ＞50 ×109/L 行ALSS 治療為宜，但并未闡述其ALSS 療效是否優(yōu)于PLT≤50 × 109/L 者，而PLT 計數(shù)為CSH患者ALSS 療效的獨立危險因素是本次研究一個發(fā)現(xiàn)，其回歸系數(shù)和相對危險度（B=-2.993，OR=0.056）（表3）證實PLT 計數(shù)高低與CSH 患者ALSS 療效密切相關(guān)，早期對PLT 計數(shù)偏低患者進行有效干預(yù)可顯著提高ALSS 療效，這一機制可能與CSH 患者PLT 計數(shù)高低與肝臟受損程度有關(guān)［15］。

綜上所述，筆者通過對136例CSH 患者臨床資料進行回顧性分析（患者臨床基本資料分析、Logistic 回歸分析），證實MELD 評分、肝性腦病和PLT 計數(shù)均為CSH 患者ALSS 療效的獨立危險因素。在內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上，臨床醫(yī)生對PLT 計數(shù)偏低（PLT ≤50 × 109/L）的CSH 患者進行ALSS 治療前及時提高PLT 計數(shù)（使PLT ＞50 × 109/L）有助于其臨床預(yù)后轉(zhuǎn)歸。由于本次研究只是做了回顧性分析，下一步筆者將進行多中心前瞻性隊列研究來進一步驗證本次研究的結(jié)果。