梁 藝,趙利娜,劉曉曼,方學(xué)君,陳 斌
重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)是一種自身免疫性疾病,通常由乙酰膽堿受體抗體(acetylcholine receptor antibody,AChR-Ab)介導(dǎo),使神經(jīng)肌肉接頭處發(fā)生傳導(dǎo)障礙,導(dǎo)致肌無力[1]。少部分由肌肉特異性激酶(muscle specific kinase,MUSK)抗體、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4(low-density lipoprotein receptor related protein 4,LPR4)抗體、肌聯(lián)蛋白(titin)抗體和抗蘭尼堿受體鈣釋放通道(ryanodine receptor)抗體介導(dǎo)[2]。AChR-Ab由B細胞產(chǎn)生,依賴于AChR特異性T細胞和白細胞介素-2(interleukin-2,IL-2)誘導(dǎo)的T細胞增殖和活化[3,4]。MG臨床上主要表現(xiàn)為易疲勞、上瞼下垂、復(fù)視、四肢無力、吞咽困難等,疾病可嚴重影響患者的正常生活,甚至危及生命[5]。
MG的治療主要包括膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑以及胸腺切除。膽堿酯酶抑制劑是治療重癥肌無力的一線藥物,通過增加神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿的數(shù)量,從而減輕肌無力的癥狀。但無法改變自身抗體的產(chǎn)生,因此只能夠?qū)ΠY治療,無法誘導(dǎo)緩解[6]。糖皮質(zhì)激素作為治療MG的主要藥物,能夠使70%~80%的患者癥狀得到改善,但長期使用糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致嚴重的副作用,例如:水鈉潴留、電解質(zhì)紊亂、高血壓、糖尿病、肥胖、骨質(zhì)疏松等[7]。不僅如此,臨床上約5%~20%的MG患者對糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)較差[7]。因此,非糖皮質(zhì)激素的免疫抑制劑逐漸被用于治療MG。硫唑嘌呤是治療MG的一線免疫抑制劑,但起效時間較慢,通常需要3~6 m。環(huán)磷酰胺及環(huán)孢素潛在的嚴重副作用限制了臨床上的廣泛使用[6]。
他克莫司是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑,廣泛用作器官移植后的免疫抑制劑,目前正逐漸用于治療MG[8]。他克莫司通過減少T細胞上IL-2受體的表達,抑制IL-2的產(chǎn)生并減少T細胞增殖以達到免疫抑制,通常在給藥后2 w左右迅速起效。最近一些研究表明他克莫司可以改善MG患者的癥狀及減少聯(lián)合使用的糖皮質(zhì)激素用量,并且有良好的耐受性[9~11]。但既往研究的樣本量相對較少并且研究對象包含眼肌及全身型的MG患者。因此,本文通過回顧性研究,針對全身型的MG患者,評估他克莫司的有效性及安全性。
1.1 研究對象 本研究納入2011年6月~2017年1月于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院或門診治療的診斷為MG的患者。納入標準為:基于病史、臨床癥狀、藥理學(xué)和電生理學(xué)測試以及抗體測試的結(jié)果診斷為MG[6];年齡18~70歲;Osserman分型Ⅱa型、Ⅱb型、Ⅲ型或Ⅳ型[12]。排除標準為:近1 y內(nèi)行胸腺切除術(shù)的患者;肝功能異常(超過3倍);腎功能異常(肌酐超過正常值);糖代謝異常(空腹血糖>8 mmol/L);伴嚴重并發(fā)癥如感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等;惡性腫瘤病史;HIV、結(jié)核桿菌感染史等禁止使用免疫抑制劑的患者;對他克莫司或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素過敏;妊娠期及哺乳期女性;合并嚴重其他系統(tǒng)疾病患者;患有精神病,研究者認為有交流方面的困難。
1.2 治療方案 納入研究的患者分為他克莫司組及對照組。他克莫司組患者使用他克莫司聯(lián)合潑尼松治療,對照組患者單純使用潑尼松或使用潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤或者使用潑尼松聯(lián)合環(huán)孢素治療。他克莫司膠囊以2 mg/d口服給藥,用量可根據(jù)患者狀況調(diào)整。潑尼松以5~15 mg的初始劑量口服給藥,并逐漸增加至每天40~60 mg,作為最大維持劑量。臨床癥狀改善后,潑尼松劑量逐漸減少。環(huán)孢素以50~100 mg/d口服給藥,并根據(jù)環(huán)孢素的血藥濃度進行調(diào)整。硫唑嘌呤以50~100 mg/d口服給藥。嗅吡斯的明可按需給藥,每天用量不超過360 mg。
1.3 療效評價 療效評價包括以下方面:(1)MG日常生活量表(MG-activities of daily living,MG-ADL)評分[13]及評分差值(隨訪結(jié)束時ADL評分-納入時ADL評分);(2)隨訪結(jié)束時的Osserman分型;(3)隨訪期間與MG相關(guān)的住院次數(shù);(4)隨訪期間危象發(fā)生的次數(shù);(5)隨訪結(jié)束時的死亡人數(shù)。以上信息于2017年9月時通過電話回訪的形式獲得。
1.4 安全性評價 通過電話回訪及查詢患者的實驗室檢查資料了解患者在使用他克莫司后出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)。記錄使用他克莫司后出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的例數(shù)、患者數(shù)量以及具體不良反應(yīng)事件。
1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 運用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。對符合正態(tài)分布的定量資料使用t檢驗,對不符合正態(tài)分布的定量資料使用秩和檢驗分析;對于二分類變量資料使用卡方檢驗,對等級資料使用秩和檢驗分析。以P<0.05作為顯著性統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 患者基線特征分析 本研究總共納入241例全身型MG患者。其中他克莫司組有2例患者自行停用他克莫司(使用時間小于2 m);對照組中有5例患者失訪;他克莫司組中有3例患者失訪。231例患者完成隨訪,其中他克莫司組有患者95例,對照組有患者136例。對照組中包含115例單純使用糖皮質(zhì)激素治療的患者,16例使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤治療的患者以及5例使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素治療的患者。
對兩組患者的基線特征進行分析,結(jié)果見表1。兩組患者在性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、既往危象發(fā)生、Osserman分型上的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。他克莫司組中有62例既往行胸腺切除術(shù),33例未行胸腺切除;對照組中有60例既往行胸腺切除,76例未行胸腺切除,P=0.002,差異有統(tǒng)計學(xué)意義;即他克莫司組中既往行胸腺切除的患者比對照組中既往行胸腺切除的患者多。他克莫司組納入時ADL評分為8.46±2.26;對照組ADL評分為7.59±1.87,P=0.002,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,即納入時他克莫司組患者的ADL評分較對照組的ADL評分高。
2.2 療效評價
2.2.1 MG日常生活量表(MG-ADL)評分 隨訪結(jié)束時,他克莫司組的ADL評分為2.10±2.15,對照組為2.71±2.84,P值為0.074,大于0.05,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,即隨訪結(jié)束時他克莫司組的ADL評分與對照組相比無明顯差異。隨訪結(jié)束時,ADL評分的差值(隨訪結(jié)束時評分-納入時評分),他克莫司組為-6.31±3.20,對照組為-4.83±3.35,P值為0.001,小于0.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,即他克莫司組治療后ADL評分改善程度明顯大于對照組,結(jié)果見表2。
2.2.2 Osserman分型 隨訪結(jié)束時,他克莫司組有30例完全緩解、Ⅰ型31例、Ⅱa型18例、Ⅱb型8例、Ⅲ型2例;對照組53例完全緩解、Ⅰ型35例、Ⅱa型21例、Ⅱb型15例、Ⅲ型5例、Ⅳ型1例,21例完全緩解,運用秩和檢驗分析,z值為-1.299,P值為0.194>0.05,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,即隨訪結(jié)束時他克莫司組患者Osserman分型與對照組相比無明顯差異,結(jié)果見表3。
2.2.3 隨訪期間危象發(fā)生次數(shù)與住院次數(shù) 隨訪期間他克莫司組危象發(fā)生次數(shù)為0.24±0.54次,對照組為0.27±0.52次,P值為0.673,大于0.05,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,即隨訪期間他克莫司組與對照組在危象發(fā)生次數(shù)無明顯差異。隨訪期間他克莫司組患者與MG相關(guān)住院次數(shù)為1.28±1.44次,對照組為1.83±1.40次,P值為0.004<0.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,即隨訪期間他克莫司組患者比對照組患者住院次數(shù)少,結(jié)果見表4。
2.2.4 隨訪結(jié)束時的死亡人數(shù) 隨訪結(jié)束時他克莫司組死亡6例,生存89例;對照組死亡6例,生存130例,運用交叉表分析,P值為0.521,大于0.05,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,即隨訪結(jié)束時他克莫司組和對照組的死亡人數(shù)無明顯差別。
2.3 亞組分析 由于他克莫司組中既往行胸腺切除的患者數(shù)量比對照組多(P<0.05);因此,就納入的患者既往是否行胸腺切除進行亞組分析,結(jié)果見表5、表6。在既往行胸腺切除的患者當中,他克莫司組納入時ADL評分為8.92±2.35,對照組為7.33±1.68,P值小于0.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,即他克莫司組納入時ADL評分高于對照組。既往行胸腺切除的患者當中,他克莫司組ADL評分差值為-6.10±3.39,對照組為-4.82±3.55,P值小于0.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,即他克莫司組在治療后ADL評分改善程度大于對照組。他克莫司組和對照組中既往已行胸腺切除的患者在隨訪結(jié)束時的Osserman分型、隨訪結(jié)束時ADL評分、危象次數(shù)、住院次數(shù)、死亡人數(shù)方面無顯著性差異。既往未行胸腺切除的患者中,他克莫司組患者的平均住院次數(shù)為1.06±0.93次,對照組為2.11±1.60次,P值小于0.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,即他克莫司組患者平均住院次數(shù)少于對照組。他克莫司組和對照組中既往未行胸腺切除的患者在隨訪結(jié)束時Osserman分型、隨訪結(jié)束時ADL評分、ADL評分差值、危象次數(shù)、死亡人數(shù)方面無顯著性差異。
2.4 安全性評價 他克莫司組治療期間,總共有19例(20%)患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng),不良反應(yīng)總例數(shù)為20例;其中出現(xiàn)肺部感染5例,脫發(fā)5例,皮疹4例,皮膚瘙癢2例,泌尿系感染1例,帶狀皰疹1例,血糖升高1例,血壓升高1例。對照組治療期間,總共有30例(22.06%)患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng),不良反應(yīng)總例數(shù)為32例;其中出現(xiàn)肺部感染10例,泌尿系感染2例,血糖升高5例,血壓升高1例,肝功能損害1例,骨質(zhì)疏松4例,股骨頭壞死2例,骨折2例,白內(nèi)障3例,消化性潰瘍2例,結(jié)果見表7。所有患者的不良反應(yīng)經(jīng)過對癥處理或者藥物減量后皆可緩解,沒有患者因嚴重的不良反應(yīng)而需要停藥。
表1 他克莫司組與對照組患者的基線特征
表2 他克莫司組與對照組治療前后ADL評分及差值
表3 隨訪結(jié)束時Osserman分型
表4 隨訪期間他克莫司組和對照組住院次數(shù)與危象發(fā)生次數(shù)
表5 既往行胸腺切除患者療效指標
表6 既往未行胸腺切除患者療效指標
表7 藥物不良反應(yīng)
MG是一種慢性自身免疫性疾病,治療的目的是降低自身免疫反應(yīng)以達到長期的臨床緩解。然而,部分患者對于傳統(tǒng)的免疫抑制劑,例如糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、環(huán)孢素,臨床療效并不滿意或者因為嚴重的不良反應(yīng)而需要停藥。越來越多的臨床研究表明他克莫司用于治療MG是有效和安全的。本研究亦證明使用他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療全身型MG的患者治療后ADL評分改善程度顯著大于對照組,他克莫司組患者住院次數(shù)顯著低于對照組。因此,他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療全身型MG與對照組相比在改善ADL評分及減少住院次數(shù)方面有明顯優(yōu)勢。
本研究中兩組患者在性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、既往危象發(fā)生、Osserman分型上無顯著差異,而他克莫司組患者納入時的ADL評分比對照組患者的ADL評分更高,且他克莫司組中既往行胸腺切除的患者比對照組中既往行胸腺切除的患者多。他克莫司在最近幾年才在中國逐漸被用于治療MG,目前尚不是治療MG的一線藥物[6]。所以選擇他克莫司治療的患者多為對糖皮質(zhì)激素或硫唑嘌呤等一線免疫抑制劑療效反應(yīng)不佳,或者起病時癥狀較為急重,需要起效較快的免疫抑制劑的MG患者。雖然他克莫司組納入時的ADL評分更高,但隨訪結(jié)束時,兩組ADL評分無統(tǒng)計學(xué)差異,且他克莫司治療后ADL評分差值大于對照組。根據(jù)既往是否行胸腺切除進行亞組分析發(fā)現(xiàn)在既往行胸腺切除的患者中,他克莫司組在治療后ADL評分下降幅度大于對照組,他克莫司組患者臨床癥狀的改善程度明顯大于對照組。Ponseti研究發(fā)現(xiàn),使用他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療胸腺切除術(shù)后的MG患者比單純使用糖皮質(zhì)激素能更有效地使患者在更短時間內(nèi)達到完全臨床緩解,亦表明他克莫司改善胸腺切除術(shù)后MG患者臨床癥狀的有效性[14]。而在未行胸腺切除的患者中,他克莫司組可減少患者住院次數(shù),且更好的改善MG患者的癥狀(ADL評分差值他克莫司組-5.58±3.61 vs -4.53±3.32),但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此,雖然他克莫司組與對照組在納入時的ADL評分及胸腺切除比例不一致,但進一步亞組分析仍提示他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素更有助于改善MG臨床癥狀、減少住院次數(shù)。
他克莫司治療能顯著改善MG患者的ADL評分。在1999年Wolfe為了評估MG患者的臨床嚴重程度提出了ADL評分,評分包含十個項目,例如四肢肌力、言語、呼吸等[13]。Yoshikawa對80個MG患者進行一項隨機對照雙盲的研究,研究發(fā)現(xiàn)他克莫司組結(jié)局的ADL評分比對照組更低。兩項對20例難治性MG患者的研究亦發(fā)現(xiàn),使用他克莫司后患者的ADL評分較前明顯下降[15]。與之前研究相比,本研究共有231例全身型MG患者完成隨訪,樣本量相對較多。另外,歐美較多研究使用他克莫司0.05~0.1 mg/(kg·d)或者3 mg/d口服給藥,本實驗則使用他克莫司2 mg/d口服給藥,相比劑量更少[16]。他克莫司有效劑量的差異可能與患者人種、體格等差異有關(guān)。本研究同樣提示低劑量他克莫司能顯著降低全身型MG患者的ADL評分。
使用他克莫司治療MG具有良好的耐受性,僅有少數(shù)患者出現(xiàn)輕度的藥物不良反應(yīng)。研究中記錄了20例輕度藥物不良反應(yīng),包括肺部感染、泌尿道感染、帶狀皰疹、血糖升高、高血壓、皮疹、皮膚瘙癢以及脫發(fā),副作用均可通過適當?shù)闹委熁蚪档退四镜膭┝康玫浇鉀Q。既往的研究已有報道他克莫司治療MG的其他一些副作用,例如白細胞減少癥、肌肉痙攣、腎盂腎炎、肌酐升高、轉(zhuǎn)氨酶升高、胃腸道癥狀等[17~19]。其副作用也可以通過適當?shù)闹委?,減少或停用他克莫司來解決。因此,他克莫司作為免疫抑制劑治療MG具有較高的安全性。
本研究不足之處有以下幾點:首先,回顧性研究的性質(zhì)減弱了變量的可控性,造成兩組患者基線特征無法完全相等。其次,缺乏他克莫司血藥濃度限制了我們對他克莫司治療MG治療濃度的進一步研究。另外,本研究主要通過門診及電話回訪獲得關(guān)于患者治療效果的信息,存在回憶偏倚的可能性。盡管我們可以驗證在我院醫(yī)療系統(tǒng)內(nèi)進行隨診的患者信息,但是對于在我院醫(yī)療系統(tǒng)之外進行隨診的患者,我們無法驗證回訪信息的正確性。MG是一種罕見疾病,發(fā)病率低,我們研究中的患者數(shù)量相對較少。因此,仍需要更大規(guī)模的隨機對照試驗來進一步證實以上結(jié)果。
他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療全身型MG,與對照組相比在改善ADL評分及減少住院次數(shù)方面有顯著優(yōu)勢并且具有較高的安全性。