張康慶，陳斕斕，韓曉鷗，劉亢丁， 包立陽，張海寧

線粒體腦肌病(mitochondrial encephalomyopathy，ME)是一組因線粒體基因(mt DNA)或核基因(n DNA)突變引起線粒體結(jié)構(gòu)或功能損害、細(xì)胞能量合成不足而導(dǎo)致多系統(tǒng)受累的疾病[1]。線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS)是ME的最常見類型，現(xiàn)報道1例曾誤診為病毒性腦炎、癲癇癥、腦梗死的MELAS，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，女，42歲。因“發(fā)熱后胡言亂語、答非所問3 d”于2017年12月27日入院?；颊呷朐呵? d發(fā)熱，隨后出現(xiàn)胡言亂語，答非所問，門診以“腦炎”收入院。既往：2010年3月初出現(xiàn)言語減少、時有不識家人，隨后頻發(fā)強直陣攣樣抽搐就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行頭部MRI檢查示右側(cè)顳葉斑片狀異常信號，腦脊液壓力145 mmH2O，蛋白0.50 g/L(正常值0.15～0.45 g/L)，免疫球蛋白IgG 44.7 mg/L(正常值0～34.0 mg/L)，細(xì)胞學(xué)未見異常，診斷“病毒性腦炎”，給予抗病毒、抗癲癇治療2 w，癥狀完全消失后出院。2010年7月無誘因出現(xiàn)持續(xù)性右顳部頭痛、發(fā)作性左側(cè)嘴角抽動，伴言語增多、欣快、惡心嘔吐，再次就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，頭部MRI見右側(cè)顳葉楔形長T1、長T2病灶，DWI高信號、相應(yīng)部位ADC低信號，腦脊液常規(guī)及壓力未見異常，診斷 “腦梗死、癲癇癥”，給予改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)治療8 d后病情好轉(zhuǎn)出院，1 m后基本康復(fù)。糖尿病史5 y；生育史：孕3產(chǎn)1，前2次妊娠均在24 w左右無誘因流產(chǎn)，第3次妊娠于28 w分娩一男嬰；母親生前體型偏瘦、患有糖尿病。一般查體：身高165 cm，體重51 kg；神經(jīng)查體：答非所問，躁動不安，面部表情呆滯，肌力、肌張力正常，病理征(-)，余神經(jīng)系統(tǒng)查體不合作。入院后輔助檢查：靜息狀態(tài)、運動后靜脈血乳酸分別為6.20 mmol/L、8.96 mmol/L(正常值0.5～2.22 mmol/L)；空腹血糖10.29 mmol/L、尿糖、糖化血紅蛋白7.7%(正常值4.27%～6.07%)；腰穿腦脊液化驗未見異常。心電圖：左前分支不完全傳導(dǎo)阻滯；頭部CT見雙側(cè)顳葉片狀低密度影伴右側(cè)側(cè)腦室后角擴(kuò)張，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)高密度、考慮鈣化(見圖1A)。頭部MRI：雙側(cè)顳葉見大片狀長T1長T2信號影、FLAIR呈高信號，DWI左側(cè)顳葉見片狀高信號、相應(yīng)ADC呈低信號，腦室系統(tǒng)擴(kuò)張、以右側(cè)側(cè)腦室后角為著，雙側(cè)腦裂及腦溝增寬、加深(見圖1B～F)。多體素MRS：右側(cè)頂葉FLAIR高信號區(qū)：1.33 ppm位置未見Lac峰(見圖1G)；左側(cè)顳葉DWI受限區(qū)：Cho、NAA峰明顯下降，于1.33 ppm位置出現(xiàn)Lac峰(見圖1H)。右側(cè)肱二頭肌肌肉活檢：GT染色可見大量RRF(ragged-red fibers)(見圖1I)。外周血基因檢測示：線粒體mtDNA A3243G突變(見圖2)，確診為MELAS。給予補充能量并輔以營養(yǎng)神經(jīng)、改善精神障礙等支持治療2 w后，患者癥狀好轉(zhuǎn)，簡單問答可，躁動不安等精神癥狀基本消失。

2 討 論

MELAS由Pavlakis于1984年首次報道，母系遺傳多見，也可散發(fā)，任何年齡均可發(fā)病，兒童期起病更多見，并且一般兒童型MELAS患者較成人型的mtDNA突變比例較高，疾病往往進(jìn)展更快、死亡率更高[2]。MELAS是一種全身系統(tǒng)代謝性疾病，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌受累為主。本病例中患者首次以“言語減少、不識家人”起病，隨后出現(xiàn)癲癇、頭痛、惡心嘔吐等癥狀。此次起病主要表現(xiàn)為精神癥狀和認(rèn)知功能下降，有報道稱之為“線粒體精神行為障礙”、“線粒體癡呆”[3，4]，與廣泛顳葉受累有關(guān)。隨著病情進(jìn)展逐漸出現(xiàn)糖尿病、心臟傳導(dǎo)阻滯等內(nèi)分泌、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，Al-Gadi等[5]的研究結(jié)果表明，MELAS患者最常出現(xiàn)糖尿病，且常于成年后發(fā)病?；颊?次晚期流產(chǎn)、1次早產(chǎn)，可能為隨著胎兒的生長發(fā)育、母體不能滿足其增高的能量需求所致。頭部CT見雙側(cè)基底節(jié)區(qū)鈣化，為MELAS的病理特點之一[6]；頭部MRI示新舊病灶并存、不按腦血管供血區(qū)分布，雙側(cè)顳葉皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)均受累，導(dǎo)致腦萎縮、腦池腦裂增寬及腦室向后擴(kuò)張。多體素MRS在左側(cè)新發(fā)病灶區(qū)的譜線于1.33 ppm位置出現(xiàn)乳酸(Lac)峰，而右側(cè)陳舊性病灶則未檢出，提示Lac峰在急性期更易檢出，隨著病灶進(jìn)入慢性期可消失。亦有研究表明常規(guī)MRI未見異常信號區(qū)亦可檢測到Lac峰，更具有診斷意義[7]。肌肉活檢GT染色見大量RRF，為大量變性線粒體聚集的表現(xiàn)，但多發(fā)性肌炎、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良等肌肉病也可見RRF，并且部分MELAS疾病初期單純累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，肌肉活檢可為陰性，故缺乏特異性[8]?；颊咄庵苎驒z測到mtDNA A3243G突變，同時其兒子外周血中亦檢測到該突變，結(jié)合家族史可確定該患者為母系遺傳。由于細(xì)胞在分裂過程中逐漸排斥產(chǎn)能低的突變型[9]，外周血細(xì)胞分裂比肌細(xì)胞旺盛，故一般肌肉組織的突變率要大于外周血，更適合作為基因檢測的標(biāo)本。

圖1 A：頭部CT見雙側(cè)顳葉片狀低密度影伴右側(cè)側(cè)腦室后角擴(kuò)張，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)點狀高密度；B～F：頭部MRI可見雙側(cè)顳葉大片狀長T1長T2信號影、FLAIR呈高信號，DWI左側(cè)顳葉見片狀高信號、相應(yīng)ADC呈低信號，腦室系統(tǒng)擴(kuò)張、以右側(cè)側(cè)腦室后角為著，雙側(cè)腦裂及腦溝增寬、加深；G、H：分別為新舊病灶的MRS改變：右側(cè)頂葉FLAIR高信號區(qū)：1.33 ppm位置未見Lac峰(見圖G)；左側(cè)顳葉DWI高信號區(qū)：Cho、NAA峰明顯下降，于1.33 ppm位置出現(xiàn)Lac峰(見圖H)。I：為右側(cè)肱二頭肌肌肉活檢鏡下表現(xiàn)：肌細(xì)胞膜下大量紫紅色物質(zhì)聚集，邊緣不整、呈破碎狀(HE染色400×)，黃色箭頭所示即RRF

圖2 患者及其子外周血基因檢測，均發(fā)現(xiàn)線粒體mtDNA上 A3243G突變

MELAS臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，較易誤診為腦梗死、病毒性腦炎。MELAS與腦梗死的鑒別要點為：(1)發(fā)病年齡較腦梗死低；(2)病灶多位于大腦顳頂枕區(qū)、不按腦血管供血區(qū)分布；(3)頭部MRA一般無腦血管狹窄或閉塞等征象，有報道急性期病灶對應(yīng)的腦內(nèi)大血管反而會可逆性擴(kuò)張、從而局部腦血流量(CBF)增加[10]；(4)頭痛、癲癇常為MELAS急性發(fā)作時的首發(fā)表現(xiàn)，而皮質(zhì)分水嶺梗死灶繼發(fā)的頭痛、癲癇發(fā)作多發(fā)生在局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀之后；(5)血糖代謝異常為MELAS內(nèi)分泌系統(tǒng)受累的表現(xiàn)，同時也極易看做腦血管病的高危因素，腦血管成像有無異?？蓭椭b別。病毒性腦炎大多有感冒、頭痛、發(fā)熱等前驅(qū)表現(xiàn)，MELAS急性起病前也可有發(fā)熱，可能與體溫升高后機(jī)體能量需求增加、無氧代謝加強導(dǎo)致乳酸堆積有關(guān)，并且兩者的發(fā)病年齡相似、臨床表現(xiàn)無特異性，所以鑒別十分困難。與MELAS不同的是，病毒性腦炎一般無反復(fù)發(fā)作、無運動不耐受及相關(guān)家族史，可有腦膜刺激征(+)，主要累及單側(cè)或雙側(cè)顳葉、邊緣系統(tǒng)、額葉眶部，腰穿腦脊液蛋白含量、白細(xì)胞數(shù)增多，根據(jù)這些特點有助于鑒別。

目前本病尚無特異性治療，以改善癥狀為主。L-精氨酸、瓜氨酸可促進(jìn)血乳酸的代謝。輔酶Q10參與線粒體呼吸鏈復(fù)合物的構(gòu)成并可作為抗氧化劑保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷，Vit C、Vit E等多種維生素可提供氧化呼吸鏈的輔酶。生酮飲食可提高NAD+/NADH比例，改善腦細(xì)胞代謝。也有病例報道糖皮質(zhì)激素對MELAS治療有效，可能與激素的抗炎、穩(wěn)定溶酶體膜的作用有關(guān)[11]。此外對于MELAS所致的癲癇發(fā)作，丙戊酸鈉因具有線粒體損害的副作用，可使癲癇癥狀加重[12]，故不推薦使用。度洛西汀可改善此類患者的精神癥狀[13]，但僅有相關(guān)個案報道，有效性尚需進(jìn)一步觀察?；蛑委熒性谘芯恐?，如近期提出的靶向消除突變的mt DNA[14]，為線粒體病的治療提供了新的方向。期待隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展，基因治療能從根本上改善線粒體呼吸鏈的功能，改善細(xì)胞能量不足所引發(fā)的一系列臨床癥狀。該病預(yù)后往往與卒中樣發(fā)作的起病年齡有關(guān)，卒中樣發(fā)作癥狀出現(xiàn)越早、預(yù)后就越差[15]。通過本例MELAS的診治經(jīng)過及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)希望能加深臨床醫(yī)師對MELAS的認(rèn)識，從而對其早診斷、早干預(yù)。