趙麗麗，張 碩，姜立剛

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是好發(fā)于中老年人的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病之一，其主要的運動癥狀為靜止性震顫、肌肉強直、運動遲緩及姿勢和步態(tài)的異常。凍結(jié)步態(tài)(Freezing of gait，F(xiàn)OG)是一種短暫性發(fā)作的步態(tài)障礙，當PD患者發(fā)生FOG時，會產(chǎn)生一種特別的感受，即于啟步或行進過程中突然感覺到腳粘在地板上，盡管嘗試著向前邁步，卻仍無法移動。一項國內(nèi)納入了474例PD患者的橫斷面研究顯示，F(xiàn)OG的發(fā)生率為46.62%[1～3]，另有一項納入990例PD患者的國外研究顯示，F(xiàn)OG的發(fā)生率是32%[4]。此外，F(xiàn)OG常見于晚期PD患者，有研究顯示，在PD早期階段，F(xiàn)OG的發(fā)生率為27%，而晚期階段，F(xiàn)OG的發(fā)生率可達80%[5～7]。FOG作為PD摔倒的獨立的危險因素，會對患者的生活質(zhì)量造成嚴重影響，應(yīng)該引起臨床醫(yī)生的重視。為此本研究通過Meta分析的方式，對PD FOG的H-Y分期及運動功能進行分析，為臨床醫(yī)生對FOG的診斷提供比較確切依據(jù)。同時對PD FOG的左旋多巴日負荷量進行分析，指導(dǎo)臨床用藥，并對FOG的認知功能情況進行探究。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 使用“Parkinson’s disease”、“PD”、“freezing of gait”、“FOG”作為關(guān)鍵詞進行組合在PubMed和Embase數(shù)據(jù)庫內(nèi)檢索。使用“帕金森病”、“凍結(jié)步態(tài)”作為關(guān)鍵詞進行組合在中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方及維普(VIP)數(shù)據(jù)庫中檢索。同時采用手工檢索及文獻追溯的方法以確保查全，所查文獻包括期刊、會議文章匯編及研究生論文。通過以上途徑收集2018年12月及之前發(fā)表的關(guān)于PD患者中FOG相關(guān)因素研究的觀察性研究。

1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)關(guān)于PD FOG的觀察性研究，實驗分組需有凍結(jié)步態(tài)組及非凍結(jié)步態(tài)組。(2)以人為研究對象。(3)明確的PD診斷標準。(4)原始數(shù)據(jù)提供單因素分析的各組人數(shù)、均數(shù)及標準差。排除標準：(1)剔除綜述、病例報告、評論、動物和細胞實驗及內(nèi)容無關(guān)文獻。(2)對于報道相同研究人群的不同研究，僅納入具有最大樣本量或提供最豐富信息的研究，其他予以排除。

1.3 文獻檢索結(jié)果 通過計算機檢索數(shù)據(jù)庫，共檢出文獻784篇，其中英文文獻368篇，中文文獻24篇。閱讀標題及摘要后剔除749篇文章，其中綜述57篇、病理報告1篇、評論5篇、內(nèi)容無關(guān)681篇。進一步閱讀全文，剔除5篇研究資料不充分的文章，最終納入30項研究[1，8～36]。

1.4 文獻質(zhì)量評價 由兩名研究者獨立進行，對于隊列研究，采用NOS(Newcastle-Ottawa Scale)進行文獻的質(zhì)量評價。NOS評分標準包括3個項目：(1)研究對象的選擇0～4☆；(2)基線可比性0～2☆；(3)臨床結(jié)局0～3☆。NOS評分的最高分為9☆，其中6～9顆星視為高質(zhì)量研究，6顆星視為中等質(zhì)量研究，0～5顆星視為低質(zhì)量研究；對于橫斷面研究，采用AHRQ(Agency for Healthcare Research and Quality)所推薦的11個項目進行質(zhì)量評價，分別用“是”(1分)、“否”(0分)及“不清楚”(0分)作答，總分小于3分視為低質(zhì)量研究，4～7分視為中等質(zhì)量研究，8～11分視為高質(zhì)量研究。如有分歧，則參考第3名研究者意見并協(xié)商解決。納入文獻基本特征及質(zhì)量評價見表1。

1.5 數(shù)據(jù)提取 由兩名獨立研究者進行數(shù)據(jù)提取，如遇意見不統(tǒng)一，則參考第3名研究者意見并協(xié)商解決。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：H-Y分期(Hoehn and Yahr Stage)均數(shù)及標準差、帕金森病統(tǒng)一量表運動評分(UnifiedParkinson Disease RatingScale-Motor Part，UPDRS-III)均數(shù)及標準差、簡易精神狀態(tài)篩查量表(mini-mental state examination，MMSE)和蒙特利爾認知功能量表(Montreal Cognitive Assessment，MOCA)評分均數(shù)及標準差、左旋多巴胺等效日負荷量(Levodopa Equivalent Daily Dose，LEDD)均數(shù)及標準差。

1.6 統(tǒng)計學分析 使用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計學分析。對各因素的計量資料加權(quán)均數(shù)(Weighted mean difference，WMD)以95%置信區(qū)間(Confidence interval，CI)表示。以Q統(tǒng)計量和I2統(tǒng)計量檢驗數(shù)據(jù)的異質(zhì)性；認為異質(zhì)性I2小于50%可接受，此時采用固定效應(yīng)模型；如異質(zhì)性I2大于等于50%，使用隨機效應(yīng)模型進行合并行亞組分析和敏感性分析盡量明確原因。以森林圖來展示分析結(jié)果。通過漏斗圖法對各相關(guān)因素的研究是否存在發(fā)表偏倚進行檢驗。

2 Meta分析結(jié)果

2.1 PD患者中FOG組與NFOG組H-Y分級對比 全組分析表明PD患者中FOG組的H-Y分期明顯高于NFOG組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.00001，WMD 0.43，95%CI[0.29，0.56])(見圖1)。采用漏斗圖法進行發(fā)表偏倚的檢驗，各個研究基本對稱提示無發(fā)表偏倚(見圖2)。異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)，納入文獻的異質(zhì)性較大(P<0.00001，I2=81%)，因此使用隨機效應(yīng)進行合并，然后進行剔除單項研究的敏感性分析，I2值波動在76%～82%之間，異質(zhì)性并無明顯變化，表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，故進行亞組分析。根據(jù)不同的診斷方法分為UPDRS14項組(P<0.00001，WMD 0.93，95%CI[0.78，1.08])、舊問卷組(P<0.00001，WMD 0.37，95%CI[0.21，0.53])及新問卷組(P<0.0001，WMD 0.43，95%CI[0.22，0.64])，進行亞組分析后發(fā)現(xiàn)，不管是何種診斷FOG的方法，均提示FOG組的H-Y的分期更高，差異有統(tǒng)計學意義。當使用UPDRS量表中的第14條進行診斷時，各研究間無異質(zhì)性(P=0.63，I2=0%)，當使用舊問卷診斷時，各研究間異質(zhì)性無明顯變化(P<0.00001，I2=79%)，當使用新問卷診斷時，各研究間異質(zhì)性有所降低(P=0.01，I2=66%)。

表1 納入文獻基本特征

2.2 PD患者中FOG組與NFOG組UPDRS運動評分對比 全組分析表明PD患者中FOG組的UPDRS運動評分明顯高于NFOG組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.00001，WMD 5.45，95%CI[3.81，7.08])(見圖3)。采用漏斗圖法進行發(fā)表偏倚的檢驗，各個研究基本對稱提示無發(fā)表偏倚(見圖4)。異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)，納入文獻的異質(zhì)性較大(P<0.00001，I2=71%)，因此使用隨機效應(yīng)進行合并，然后進行剔除單項研究的敏感性分析，異質(zhì)性并無明顯變化，表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，故進行亞組分析。

圖1 H-Y分級森林圖

圖2 H-Y分析漏斗圖

圖3 UPDRS運動評分森林圖

圖4 UPDRS運動評分漏斗圖

根據(jù)對PD患者進行UPDRS運動評分時所處的狀態(tài)，分為ON組(P<0.0001，WMD 3.70，95%CI[2.04，5.37])、OFF組(P<0.0001，WMD 6.65，95%CI[3.68，9.62])及NO組(P<0.00001，WMD 6.49，95%CI[3.88，9.09])，進行亞組分析后發(fā)現(xiàn)，不管在何種狀態(tài)下對PD患者進行UPDRS運動評分時，F(xiàn)OG組都明顯高于NFOG組，差異有統(tǒng)計學意義。對處于開期的PD患者評分時，各研究間無異質(zhì)性(P=0.84，I2=0%)，而對處于關(guān)期的PD患者評分時，各研究間異質(zhì)性無明顯變化，仍存在重度異質(zhì)性(P<0.00001，I2=80%)，當不區(qū)分狀態(tài)對PD患者進行評分時，各研究間異質(zhì)性同樣未見(P=0.0006，I2=71%)，但仍存在較大異質(zhì)性。

2.3 PD患者中FOG組與NFOG組MMSE評分對比 MMSE評分全組分析表明PD患者中FOG組的評分低于NFOG組(WMD -0.46，95%CI[-0.66，-0.25])(見圖5)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.00001)。采用漏斗圖法進行發(fā)表偏倚的檢驗，各個研究基本對稱提示無發(fā)表偏倚(見圖6)。異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)，納入文獻無異質(zhì)性(P=0.05，I2=36%)，因此使用固定效應(yīng)進行合并，然后進行剔除單項研究的敏感性分析，異質(zhì)性并無明顯變化，表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

圖5 MMSE評分森林圖

圖6 MMSE評分漏斗圖

2.4 PD患者中FOG組與NFOG組MOCA評分對比 MOCA評分全組分析表明PD患者FOG組評分低于NFOG組(WMD -0.86，95%CI[-1.71，-0.01])(見圖7)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.05)。采用漏斗圖法進行發(fā)表偏倚的檢驗，各個研究基本對稱提示無發(fā)表偏倚(見圖8)。異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)，納入文獻具有中度異質(zhì)性(P=0.002，I2=65%)，因此使用隨機效應(yīng)進行合并，然后進行剔除單項研究的敏感性分析，結(jié)果顯示在分別剔除Ruwei.O(P=0.01，I2=57%)和Young.E.H(P=0.04，I2=50%)的研究后，異質(zhì)性發(fā)生較大變化，因此進一步行亞組分析明確異質(zhì)性來源。

根據(jù)納入研究所在國家分為亞洲國家組與非亞洲國家組，進行亞組分析后發(fā)現(xiàn)，亞洲國家的研究之間仍然存在中度異質(zhì)性(P=0.003，I2=69%)，并且結(jié)果提示PD患者FOG組與NFOG組之間的MOCA評分無顯著差異(P=0.38，WMD -0.47，95%CI[-1.53，0.59])，而非亞洲國家的研究之間異質(zhì)性低(P=0.27，I2=24%)，結(jié)果提示PD患者FOG組的MOCA評分要低于NFOG組(WMD -1.85，95%CI[-2.78，-0.91])，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.0001)。

圖7 MOCA評分森林圖

圖8 MOCA評分漏斗圖

2.5 PD患者中FOG組與NFOG組LEDD對比 每日多巴胺等效劑量全組分析顯示，PD患者中FOG組要明顯高于NFOG組(WMD 163.98，95%CI[113.2，214.77])(見圖9)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.00001)。采用漏斗圖法進行發(fā)表偏倚的檢驗，各個研究基本對稱提示無發(fā)表偏倚(見圖10)。異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)，納入文獻具有中度異質(zhì)性(P=0.002，I2=65%)，因此使用隨機效應(yīng)進行合并，然后進行剔除單項研究的敏感性分析，結(jié)果顯示除了在剔除陳生弟的研究后異質(zhì)性下降比較明顯外(P=0.004，I2=49%)，依次剔除其余的文獻I2值波動在63%～68%之間，因此進一步行亞組分析明確異質(zhì)性來源。

圖9 LEDD森林圖

圖10 LEDD漏斗圖

根據(jù)納入研究中FOG發(fā)作的時期分為關(guān)期發(fā)作組與發(fā)作不區(qū)分組。進行亞組分析后發(fā)現(xiàn)，對FOG的發(fā)作時期未區(qū)分的研究異質(zhì)性沒有明顯降低，仍然存在中度異質(zhì)性(P<0.0001，I2=65%)，結(jié)果提示PD患者FOG組的每日等效多巴胺劑量明顯高于NFOG組(WMD 168.04，95%CI[116.74，219.34])，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.00001)。FOG關(guān)期發(fā)作的研究異質(zhì)性同樣沒有明顯降低(P=0.06，I2=65%)，結(jié)果提示FOG組與NFOG組的每日等效多巴胺劑量無顯著差異(P=0.06，WMD 179.29，95%CI[-88.39，446.98])。

根據(jù)地理位置將納入的文獻分為北美洲組、歐洲組、大洋洲組和亞洲組。亞組分析發(fā)現(xiàn)，北美洲人群FOG組每日等效多巴胺劑量要明顯高于NFOG組(WMD 263.06，[98.12，428.00])，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)，而且無異質(zhì)性(P=0.06，I2=65%)。歐洲人群的FOG組與NFOG組相比，每日等效多巴胺劑量要更高(WMD 160.79，[46.80，274.77])，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.006)，且異質(zhì)性有所降低(P=0.03，I2=56%)。大洋洲人群的每日等效多巴胺劑量無明顯差別(P=0.07，WMD 166.57，[-10.99，344.14])，異質(zhì)性同樣有所降低(P=0.08，I2=56%)。亞洲人群仍然為中度異質(zhì)性(P<0.00001，I2=78%)，結(jié)果提示FOG組每日等效多巴胺劑量明顯高于NFOG組(WMD 158.24，[91.33，225.14])，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.00001)。

根據(jù)研究國家的經(jīng)濟水平將納入的文獻分為發(fā)達國家組和發(fā)展中國家組。亞組分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)達國家(WMD 146.17，[87.46，204.88])與發(fā)展中國家(WMD 173.70，[99.96，247.43])的研究都顯示，F(xiàn)OG組每日等效多巴胺劑量高于NFOG組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.00001)。異質(zhì)性研究顯示，發(fā)達國家組異質(zhì)性明顯下降(P=0.03，I2=42%)，發(fā)展中國家組異質(zhì)性仍然很高(P<0.00001，I2=78%)。

3 討 論

3.1 凍結(jié)步態(tài)的H-Y分級 Hoehn-Yahr分期是1967年由Margaret Hoehn和Melvin Yahr提出的量表[37]，因為H-Y分級能夠簡單快速的對PD的臨床表現(xiàn)進行評估，因此被廣泛的用于臨床。此后又有了改良版，即在原有的1級與2級之間增加了1.5級，2級與3級之間增加了2.5級，從而使其在臨床應(yīng)用中更精確的評估患者的病情。此次納入的文獻異質(zhì)性較大，可能與文獻所用的H-Y分級標準不同所導(dǎo)致的，但文獻中未提供H-Y分級的標準，故未能從此層面進行亞組分析。

此次納入文獻中FOG的診斷標準不統(tǒng)一，其中有3篇文獻是通過UPDRS量表中的第14項來診斷[38]，有15篇文章使用舊的FOG調(diào)查問卷診斷，而有6篇文章使用的新FOG的調(diào)查問卷來診斷的[39]。前兩者實質(zhì)上區(qū)別不大，均是讓患者自己回憶既往有無凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生，而新FOG調(diào)查問卷則增加了對患者識別凍結(jié)步態(tài)的視頻訓練內(nèi)容，先通過訓練，在進行問答，從而提高了凍結(jié)步態(tài)的特異性和敏感性。因此在該層面對納入文獻進行了亞組分析，結(jié)果除了UPDRS組無異質(zhì)性外，新問卷組和舊問卷組仍有較大異質(zhì)性。一方面可能是因為納入文獻數(shù)量較少，另一方面可能由于不管是舊版調(diào)查問卷和新版調(diào)查問卷，都是以患者的主觀感覺為主，雖然有研究表明兩種版本都比較可靠，但Shine等研究表明不可靠[40]，所以可能是造成各研究間異質(zhì)性過大的主要原因，提示在今后的研究中應(yīng)該建立對FOG更為客觀的診斷體系。全組與亞組分析結(jié)果一致，均提示PD凍結(jié)步態(tài)患者的分級要高于非凍結(jié)步態(tài)的患者。

3.2 凍結(jié)步態(tài)的UPDRS運動評分 UPDRS評分和H-Y分級同樣是對PD患者的病情嚴重程度的一個評估，基于此量表臨床醫(yī)生們能夠更直觀的理解和描述患者病情的發(fā)展及其臨床特征。由于部分文獻對測評分時患者所處的狀態(tài)進行了區(qū)分，其中“開期”被文中定義為PD患者在早晨服用多巴胺能藥物后30～90 min之間的狀態(tài)[41]，而“關(guān)期”被文中定義為PD患者停用多巴胺能藥物12 h后的狀態(tài)[42]。因此在該層面進行亞組分析，異質(zhì)性分析顯示“開期”組無異質(zhì)性，而“關(guān)期”組和未進行區(qū)分組仍有較高異質(zhì)性，可能是因為在關(guān)期狀態(tài)下患者的運動功能水平相差較大所致。同時，對于凍結(jié)步態(tài)患者與非凍結(jié)步態(tài)患者UPDRS運動評分的對比，全組分析與亞組分析的結(jié)果一致，都顯示凍結(jié)者的評分要高于非凍結(jié)者，提示凍結(jié)者的運動功能要更差。

3.3 凍結(jié)步態(tài)的認知功能 MMSE量表與MOCA量表是臨床上評價認知功能最常用的工具[43]。通過合并FOG組與NFOG的MMSE評分結(jié)果提示，F(xiàn)OG組的認知功能要低于NFOG組，且各研究間無明顯異質(zhì)性，敏感性分析也提示結(jié)果穩(wěn)定可信。而對于MOCA評分的對比，雖然合并后的結(jié)果同樣提示FOG組的認知功能較差，但各研究之間的異質(zhì)性大，亞組分析與全組分析的結(jié)果并不完全一致，來自亞洲外國家的研究，結(jié)論支持FOG患者的認知功能較差，研究異質(zhì)性明顯降低，來自亞洲各國的研究，卻提示PD FOG患者與非FOG患者的MOCA評分的差異無統(tǒng)計學意義，異質(zhì)性仍較高。Zadikoff等研究表明[44]，對于輕度認知功能障礙的篩查，MOCA量表(敏感性90%)比MMSE量表(敏感性18%)具有更高的敏感性，這可能是用MOCA量表對PD患者進行評分時，研究異質(zhì)性的來源之一。其次，本文亞洲組的國家的7個研究中，有4個研究都來自中國，根據(jù)聯(lián)合國開發(fā)計劃署2018年所公布的人類發(fā)展報告，中國仍處于發(fā)展中國家，且區(qū)域內(nèi)經(jīng)濟發(fā)展及教育水平不均衡，在一定程度上增大了認知功能評分的異質(zhì)性，同樣敏感性分析里對異質(zhì)性影響最大的兩個研究均是來自同屬于亞洲組的兩個國家，分別是中國和韓國，韓國雖然是發(fā)達國家，但其和中國一樣也存在區(qū)域經(jīng)濟發(fā)展不平衡的問題。值得一提的是，以色列雖然也是發(fā)達國家，但因為其歷史、地理位置及宗教等原因，長期與周邊國家發(fā)生戰(zhàn)爭，其經(jīng)濟和教育水平都不能與歐美那樣傳統(tǒng)發(fā)達國家相比，因此中國、泰國、以色列及韓國所組成的亞洲國家組，由于其經(jīng)濟發(fā)展和教育水平的差異，可能是本組及全組的異質(zhì)性的重要來源。

3.4 凍結(jié)步態(tài)的LEDD Meta分析合并相關(guān)研究顯示，PD患者FOG組比非FOG組的每日等效多巴胺劑量明顯明顯增加。由于研究間異質(zhì)性的存在，亞組分析設(shè)置了兩個方面：FOG發(fā)作的時期、研究國家的地理位置、研究國家的經(jīng)濟水平。在FOG發(fā)作時期層面的亞組分析，分組后各組異質(zhì)性沒有降低，這提示FOG的發(fā)作時期并不是異質(zhì)性的主要來源。在進行研究國家地理位置的分析后，北美洲組研究異質(zhì)性明顯降低，結(jié)論支持PD FOG患者每日等效多巴胺劑量高于非凍結(jié)步態(tài)患者；歐洲組研究異質(zhì)性有所降低，研究結(jié)果同樣支持上述結(jié)論；大洋洲組研究異質(zhì)性也有所降低，但結(jié)論顯示PD FOG患者與非凍結(jié)步態(tài)患者每日等效多巴胺劑量沒有顯著差異；亞洲組仍有較大異質(zhì)性，結(jié)論與全組分析結(jié)果一致，這些結(jié)果表明國家地域因素為異質(zhì)性的重要來源；在研究國家經(jīng)濟水平層面亞組分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)達國家組異質(zhì)性明顯降低，而發(fā)展中國家組異質(zhì)性仍較高，二者結(jié)論都支持凍結(jié)步態(tài)患者有更高的每日多巴胺日負荷劑量。

無論是亞組分析還是敏感性分析，都顯示出來自亞洲各國的研究對異質(zhì)性的影像較大，如前文所述，亞洲各國大部分是發(fā)展中國家，國家與國家之間以及國家內(nèi)各區(qū)域之間的經(jīng)濟發(fā)展極不平衡，而眾所周知，PD屬于慢性疾病，目前來講沒有有效的治療手段來根除該病，只有通過長期口服藥物控制其癥狀，故該病給家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔，因此可能有很多患者得不到充分的藥物治療，從而造成了各研究間較大的異質(zhì)性。

此外，PD雖然由于數(shù)據(jù)不足未將PD患者的每日多巴胺負荷劑量納入分析，但各項研究都顯示凍結(jié)步態(tài)患者左旋多巴的用量更高。以上研究提示在給與PD患者藥物治療時，應(yīng)充分考慮劑量增加帶來的風險。

3.5 研究的局限性 首先，由于PD發(fā)病率相對較低，因此相關(guān)研究較少，納入文獻的數(shù)量少，直接影響到Meta分析的準確性。其次，由于調(diào)查問卷的形式太過于主觀性，缺乏相對客觀的證據(jù)進行診斷，因此造成了一定程度的選擇偏倚，進而影響納入文獻的質(zhì)量和異質(zhì)性。相信今后隨著時間的推移，相信可以納入更多的、高質(zhì)量的觀察性研究。

3.6 結(jié)論 本研究通過薈萃分析的方法表明，PD FOG的患者比非凍結(jié)步態(tài)患者的H-Y分級和UPDRS運動評分要更高，病情更嚴重，并且凍結(jié)步態(tài)患者認知功能更差，每日等效多巴胺劑量更高，且至少高113.2 mg。