郭榮靜，葛芳芳，李歡歡，常 婷

卒中是由于血管原因引起的神經(jīng)元損傷所致的神經(jīng)功能喪失，是殘疾主要原因。如果發(fā)生在孕期、分娩時或者產(chǎn)褥期，又稱妊娠相關(guān)卒中(Pregnancy-related stroke PRS)，對母親、孩子和家庭的影響可能是毀滅性的。最近的一項研究提示孕期以及圍產(chǎn)期卒中的發(fā)生率約為30/10萬[1]，平均發(fā)病年齡約為22～33歲，死亡率約為15.8%～20%[2]。鑒于本病的少見性以及危害性，本文總結(jié)分析了我院64例妊娠相關(guān)卒中患者的臨床和影像學(xué)資料，旨在探討妊娠相關(guān)卒中的臨床特征、影像學(xué)以及相關(guān)治療進(jìn)展。

1 材料和方法

1.1 臨床資料 回顧性分析空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院2003年1月～2017年12月15年間妊娠合并卒中患者64例，納入患者為孕期、分娩時或者產(chǎn)后6 w，均經(jīng)CT、核磁或者全腦血管造影證實有卒中存在。

1.2 分析內(nèi)容 年齡；妊娠相關(guān)情況：如孕齡、孕次、產(chǎn)次、分娩方式等；既往史；實驗室檢查、影像學(xué)檢查結(jié)果、治療以及預(yù)后情況。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 所有患者均急性起病，年齡18～36歲，平均發(fā)病年齡27.34歲；初產(chǎn)婦29例，平均年齡25.15歲，經(jīng)產(chǎn)婦35例，平均年齡28.35歲，均為單胎妊娠。4例發(fā)生于孕12 w前，11例發(fā)生于孕12～28 w，12例發(fā)生于孕晚期，2例發(fā)生于分娩或者流產(chǎn)時，35例發(fā)生于產(chǎn)褥期。產(chǎn)前平均發(fā)病時間為27.19 w，以腦出血多見為7例，產(chǎn)后平均發(fā)病時間9.15 d，以顱內(nèi)靜脈竇血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)最常見，為25例；3例合并高血壓病，3例病前有感染病史。

2.2 臨床表現(xiàn)以及診斷 所有患者均為急性起病。首發(fā)臨床表現(xiàn)頭痛42例、肢體無力24例、抽搐12例、意識障礙12例、視物變形2例。34例顱內(nèi)靜脈竇血栓形成(其中缺血合并出血性卒中12例、出血性卒中6例、缺血性卒中5例、頭痛伴或不伴抽搐11例)；出血性卒中22例(其中6例腦實質(zhì)出血，1例腦室出血，3例蛛網(wǎng)膜下腔出血，2例動脈瘤，2例顱內(nèi)動靜脈瘺，1例胸7動靜脈瘺，4例煙霧病，3例動靜脈畸形)；8例腦梗死(見表1)。

2.3 影像學(xué)表現(xiàn) 34例靜脈竇血栓形成患者有22例行全腦血管造影，12例行頭部MRV確診。其中橫竇血栓21例，矢狀竇血栓20例、乙狀竇血栓17例，皮質(zhì)靜脈血栓1例，頸內(nèi)靜脈血栓8例。2例顱內(nèi)動脈瘤，1例為左側(cè)大腦中動脈動脈瘤，另1例為右側(cè)大腦中動脈動脈瘤?；坠?jié)區(qū)出血1例，腦室出血1例、額顳頂出血4例。1例海綿竇動脈靜脈瘺，1例椎動脈動靜脈瘺，1例胸7動靜脈瘺。動靜脈畸形血管分別位于左側(cè)顳葉、右側(cè)丘腦以及右側(cè)頂葉。腦梗死以前后循環(huán)均有受累，無明顯差異。

2.4 治療以及預(yù)后 動脈瘤破裂后均行夾閉手術(shù)，靜脈竇血栓形成5例患者行動脈溶栓，其余均皮下注射低分子肝素鈉；對于危及生命或者嚴(yán)重意識障礙的6例腦梗死以及腦出血患者行去骨瓣減壓，對于出血量小的腦出血或者梗死面積較小的患者選擇保守治療；1例腦動靜脈畸形行伽馬刀治療，其余血管畸形行均行栓塞術(shù)。

孕產(chǎn)婦死亡3例，12例引產(chǎn)，2例不詳，4例發(fā)病前自行藥物或者人工流產(chǎn)，22例剖腹產(chǎn)，21例順產(chǎn)，死亡或者引產(chǎn)最多的疾病為血管畸形和動脈瘤。

表1 64例妊娠相關(guān)卒中匯總表

3 討 論

妊娠是一種生理狀態(tài)，會引起心臟和所有血管重塑，在動物實驗中，妊娠期間血管壁膠原蛋白、彈性蛋白以及血管擴張性均下降，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，凝血因子I、VII、VIII、IX、X、XII和XIII的水平在妊娠期間增加，一些凝血抑制劑，如抗凝血酶III或蛋白S在妊娠期間，特別是在妊娠晚期降低，這些生物力學(xué)的改變以及血液動力學(xué)的變化，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)。研究顯示卒中出現(xiàn)多在產(chǎn)前的3 m以及產(chǎn)后6 w，特別是產(chǎn)后10 d內(nèi)。

關(guān)于妊娠相關(guān)卒中類型報道各不相同。Vladutiu等[3]調(diào)查447例妊娠合并卒中患者，大多數(shù)卒中為缺血性(85%)，其次為出血性(7.6%)，7.4%不能分類。Yoshida等[4]研究認(rèn)為絕大多數(shù)為出血性卒中，約為73.5%，缺血性卒中約為24.5%，其余2%同時出現(xiàn)；也有認(rèn)為最常卒中類型是CVST(43%)，其次是出血性卒中(10.7%)和缺血性卒中(8.1%)。本組64病例均不合并心臟病和糖尿病，高血壓病史3例。本研究表明卒中最常見的類型為CVST 34例(53.12%)，其次為出血性卒中22例(34.37%)，缺血性8例(12.5%)。以產(chǎn)后以及產(chǎn)前3 m最常見，約為73.43%。

3.1 缺血性卒中 缺血性卒中危險因素[5]可分為：(1)與懷孕相關(guān)的因素：如剖腹產(chǎn)、妊娠期高血壓病、先兆子癇/子癇，產(chǎn)后腦血管病、妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病、脫水、感染、圍產(chǎn)期心肌病等；(2)非懷孕相關(guān)的因素：如高血壓病、瓣膜疾病、吸煙、血脂異常、易栓癥、膿毒血癥、偏頭痛、反常栓塞、鐮狀細(xì)胞性貧血、卵圓孔未閉等。

傳統(tǒng)上由于胎盤以及孕產(chǎn)婦出血風(fēng)險，溶栓是絕對禁忌證。在動物實驗中，阿替普酶無致畸性，由于藥物分子量太大而無法穿過胎盤，所以胎兒出血風(fēng)險較低。阿替普酶的有效性與非孕婦相當(dāng)，顱內(nèi)出血未見明顯增加趨勢[6]。美國FDA建議在妊娠期，評估收益大于潛在的出血風(fēng)險時，可在發(fā)病3 h內(nèi)使用阿替普酶治療中至重度卒中[7]，溶栓時間窗甚至可延長至4.5 h[8]。Dapprich和Boessenecker[9]報告了懷孕12 w患者靜脈給予阿替普酶，盡管有輕微的出血性梗死，但胎兒和母親預(yù)后良好。使用阿替普酶通過導(dǎo)管接觸溶栓可以減少胎盤出血的風(fēng)險，總體風(fēng)險沒有增加；對于圍產(chǎn)期，可以考慮機械取栓[10]。雖然靜脈溶栓并非絕對禁忌證，但必須仔細(xì)權(quán)衡母親和胎兒的風(fēng)險和益處。

作為急性卒中治療的一部分，低劑量的阿司匹林(65～150 mg/d)更安全[11]；然而少數(shù)報道在妊娠早期應(yīng)用阿司匹林可能增加胎兒胃痙攣和胎兒畸形發(fā)生率[12]，甚至導(dǎo)致出血。懷孕期間通常不需要他汀類藥物治療。華法林有潛在的致畸性，應(yīng)避免使用。當(dāng)考慮抗凝時，低分子肝素(LMWH)是首選。在某些罕見的情況下，華法林有非常強的適應(yīng)證(例如有心臟機械瓣膜)，低劑量華法林(5 mg/d)可能是預(yù)防血栓栓塞的首選[13]。懷孕期間直接口服抗凝劑(阿哌沙班，達(dá)比加群酯，依度沙班，利伐沙班)的安全性數(shù)據(jù)不足。一旦發(fā)現(xiàn)懷孕或計劃懷孕，抗凝治療鼓勵應(yīng)用LMWH。本組病例中有8例缺血性腦梗死，其中2例妊高癥，1例病前有感染史。2例為早孕流產(chǎn)后，2例發(fā)生在生產(chǎn)時，3例發(fā)生在剖腹產(chǎn)后，1例為順產(chǎn)后。因患者來我院已經(jīng)超過溶栓時間窗，均給予對癥支持治療。2例有不同程度后遺癥，但是生活均能自理，其余患者均預(yù)后良好。

3.2 出血性卒中 出血性卒中在妊娠以及產(chǎn)褥期是罕見的，其發(fā)病率約為0～6/10萬，死亡率在40%～83%之間[14]。獨立危險因素包括高齡產(chǎn)婦、非洲裔美國人種族、既往高血壓病或妊娠高血壓、凝血障礙和吸煙，其余包括子癇、動靜脈畸形、動脈瘤和海綿狀血管瘤等。

妊娠期蛛網(wǎng)膜下腔出血最常見原因為腦動靜脈畸形和顱內(nèi)動脈瘤，其次是海綿狀血管瘤。妊娠期動脈瘤破裂隨著胎齡增加而增加，高峰為30～34 w。Dias和Sekhar[15]報道90%患者動脈瘤破裂在懷孕期間，特別是懷孕晚期，8%在產(chǎn)褥期，2%在分娩期間，治療組和未治療組孕婦的死亡率分別為11%和63%，胎兒死亡率分別為5%和27%。一項Meta分析顯示線圈栓塞由于手術(shù)時間短，較手術(shù)夾閉風(fēng)險小，但是仍有致畸風(fēng)險，應(yīng)注意輻射部位、劑量以及妊娠階段[16]。懷孕34 w后，剖腹產(chǎn)術(shù)之后行動脈瘤術(shù)可能是首選。

腦動靜脈畸形出血的危險因素為既往曾破裂、深部位置、深靜脈引流及合并動脈瘤，平均孕齡為30 w。出血是其最常見的臨床表現(xiàn)，其次是癲癇發(fā)作或局灶性神經(jīng)功能缺損。懷孕期間如果有明確的占位效應(yīng)或者腦積水時可手術(shù)治療，對于手術(shù)風(fēng)險高或無法手術(shù)的患者，應(yīng)在妊娠期間進(jìn)行保守治療。孕期海綿狀血管瘤以及煙霧病出血風(fēng)險與非孕婦相當(dāng)。煙霧病在孕期最常見為腦出血，特別是孕期大于24 w，產(chǎn)后最常見為腦梗死[17]。懷孕期間治療具有挑戰(zhàn)性，需要多學(xué)科協(xié)作，考慮出血和再出血率，以及神經(jīng)外科復(fù)雜性和風(fēng)險評估[18]。本組研究中發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)動靜脈畸形、動脈瘤破裂、煙霧病均發(fā)生在孕中期到孕晚期，以出血性卒中為表現(xiàn)，胎兒流產(chǎn)和死亡率約為75%，致殘率以及致死率較其余卒中類型更高。不明原因的少量腦出血或者單純蛛網(wǎng)膜下腔出血預(yù)后相對較好，動脈瘤預(yù)后極差，1例患者引產(chǎn)，1例患者以及胎兒均死亡。治療上應(yīng)根據(jù)患者病情給予外科手術(shù)或者保守治療。

3.3 靜脈竇血栓形成 孕期靜脈竇血栓形成(CVST)死亡率為10%～50%，死亡原因為顱內(nèi)出血或腦疝形成[19]。據(jù)報道，CVST患者64%與高凝狀態(tài)有關(guān)，而產(chǎn)后占73%，多發(fā)生在分娩后的1～4 w。一項系統(tǒng)性研究納入66例患者，起病至診斷的平均時間為5.9 d。67%的患者上矢狀竇血栓形成，64%的橫竇/乙狀竇和15%為深靜脈系統(tǒng)[20]。高血壓、感染以及剖宮產(chǎn)、頻繁嘔吐、年齡、高胱氨酸血癥是高危因素，另有研究表明剖宮產(chǎn)更易導(dǎo)致CVST[21]。臨床表現(xiàn)取決于所涉及的部位，最常見為頭痛或者蛛網(wǎng)膜下腔出血，局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征、意識障礙或癲癇發(fā)作。治療為肝素抗凝及降低顱內(nèi)壓等治療。特發(fā)性靜脈血栓形成的患者通常需要口服抗凝劑6 m，慢性或家族性患者長期進(jìn)行口服抗凝。對于極端情況下的患者，除溶栓治療外，血管內(nèi)再通治療有益。僅出現(xiàn)頭痛的患者預(yù)后良好。本組研究中CVST患者有28例發(fā)生在產(chǎn)后，占82.35%，順產(chǎn)和剖宮產(chǎn)無明顯差異，妊高癥1例，平均年齡為27.23歲。以橫竇以及矢狀竇受累最常見，5例動脈接觸溶栓效果好，無出血，1例行去骨瓣減壓，28例患者均給予抗凝治療。7例遺留有一定后遺癥，引產(chǎn)2例，其余均預(yù)后良好。

綜上所述，妊娠相關(guān)卒中患者原因眾多，發(fā)病較急且預(yù)后各不相同，以腦出血以及血管畸形的預(yù)后差。臨床上需高度警惕，及早明確病因，積極預(yù)防，多學(xué)科診治以期改善其預(yù)后，盡最大程度確保母嬰生命安全。