楊興東，曾一君，唐曉梅，馮 研，史冬梅，劉 磊，余秋瑾，于逢春

腔隙性腦梗死(lacunar infarction LI)為顱內(nèi)深穿支小血管閉塞所致的直徑小于1.5 cm的小囊性腦部病灶，見于內(nèi)囊、基底神經(jīng)節(jié)、放射冠、丘腦、小腦或腦干中的皮質(zhì)小梗死。薈萃分析表明LI與非腔隙性卒中有著相近的認(rèn)知障礙發(fā)生[1，2]。血脂異?？赡苁侨毖宰渲械莫?dú)立且最重要的危險(xiǎn)因素，其往往引起隱匿、進(jìn)行性體細(xì)胞器質(zhì)性損害，還會(huì)通過加速全身性動(dòng)脈粥樣硬化影響缺血性卒中患者的認(rèn)知功能，被認(rèn)為是誘發(fā)認(rèn)知障礙甚至癡呆的危險(xiǎn)因素[3，4]。非高密度脂蛋白(non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C)是指總膽固醇(Total cholesterol，TC)、高密度膽固醇(High density cholesterol，HDL)后的脂蛋白，表示所有可能致動(dòng)脈粥樣硬化的含載脂蛋白B顆粒攜帶的膽固醇總和：包括低密度脂蛋白(LDL)，中等密度脂蛋白(IDL)，脂蛋白(a)，極低密度脂蛋白(VLDL)及VLDL殘粒，乳糜微粒和殘粒。大量證據(jù)表明non-HDL-C與動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病之間的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系比LDL-C更為相關(guān)[5，6]。一些研究發(fā)現(xiàn)non-HDL-C分別與LI及認(rèn)知障礙相關(guān)[7～12]。但目前關(guān)于non-HDL-C與LI認(rèn)知障礙的關(guān)系尚未明確，本文就此展開討論。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2017年1月～2018年10月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的171例LI患者的臨床資料?；颊呔?jīng)顱腦MRI檢查確診，其中男111例、女60例，平均年齡(63.91±7.299)歲；根據(jù)認(rèn)知功能分為對(duì)照組(無認(rèn)知障礙組)和認(rèn)知障礙組。無認(rèn)知障礙組(86例)男58例、女28例，認(rèn)知障礙組(85例)男53例，女32例。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 認(rèn)知障礙組：(1)均符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的腔隙性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)臨床MRI確診[13]；(2)無意識(shí)障礙；(3)臨床資料完整；(4)能配合完成認(rèn)知功能評(píng)定；(5)不伴有嚴(yán)重臨床癥狀，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺失量表(NIHSS)評(píng)分≤3分；(6)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分<26分。

無認(rèn)知障礙組：符合LI診斷標(biāo)準(zhǔn)，無認(rèn)知功能障礙主訴，NIHSS≤3分，MoCA 評(píng)分≥26分。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn) 符合下列任何一項(xiàng)排除標(biāo)準(zhǔn)的患者不納入檢測(cè)病例：(1)有精神病史、藥物或酒精依賴者；(2)合并甲狀腺疾病、惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病及有嚴(yán)重肝腎功能障礙；(3)排除其他一些心血管疾病，如嚴(yán)重心衰、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、嚴(yán)重心律失常等；(4)既往嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙、神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病或非血管性因素所致的認(rèn)知障礙(如阿爾茨海默病、帕金森病、腫瘤、腦炎、脫髓鞘疾病、顱腦損傷、癲癇等)；(5)嚴(yán)重的顱腦創(chuàng)傷史、腦卒中及腦出血病史，糖尿病伴嚴(yán)重并發(fā)癥及嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙等。

1.4 方法 收集并整理兩組患者的一般資料及臨床資料，包括性別、年齡、高血壓、糖尿病、房顫、高脂血癥、冠心病史等，整理MoCA量表評(píng)分。

1.5 認(rèn)知功能評(píng)價(jià) 由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師使用MoCA量表評(píng)分對(duì)患者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)價(jià)。包括視空間/執(zhí)行功能5分，命名3分，注意6分，語言3分，抽象2分，延遲回憶(記憶力)5分，定向力6分，總分30分，≥26分為正常，<26分為認(rèn)知功能障礙，為校正受教育程度的偏倚，受教育年限≤12 y則加1分，10 min內(nèi)完成測(cè)評(píng)。

1.6 標(biāo)本采集及血脂含量測(cè)定 患者取清晨空腹靜脈血，采用終點(diǎn)測(cè)試法測(cè)定總膽固醇(Total cholesterol TC)，直接測(cè)試法測(cè)定高密度脂蛋白HDL-C水平。Non-HDL-C計(jì)算方法為TC減去HDL-C求得。

2 結(jié) 果

2.1 LI認(rèn)知障礙組與無認(rèn)知障礙組間臨床基線資料比較 表1顯示了認(rèn)知障礙組與無認(rèn)知障礙組相比，兩組間年齡、性別構(gòu)成差異無顯著意義(P>0.05)，高血壓病、糖尿病、高脂血癥、冠心病、房顫發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。與無認(rèn)知障礙組比較，認(rèn)知障礙組觀察到更高的non-HDL-C水平(P<0.05)。

2.2 Non-HDL-C與認(rèn)知障礙的多因素回歸分析 表2顯示了non-HDL-C和認(rèn)知障礙之間關(guān)聯(lián)的多變量回歸分析的結(jié)果。隨著non-HDL-C的增高，患者認(rèn)知障礙可能進(jìn)一步增加(Pfor trend=0.004)。調(diào)整混雜因素后，與non-HDL-C最低四分位組患者相比，最高四分位組患者的認(rèn)知功能障礙患病率較高(OR=3.806，95%CI：1.475～9.822，P=0.006)。

表1 兩組一般資料及non-HDL-C水平比較

表2 Non-HDL-C與認(rèn)知障礙的關(guān)系

注：*調(diào)整了年齡、性別。**在模式1的基礎(chǔ)上增加調(diào)整了高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、房顫?！鞯?四分位組0～2.26 mg/L，△第2四分位組2.26～2.89 mg/L，△第3四位組2.89～3.71 mg/L，△第4四分位組>3.71 mg/L

3 討 論

認(rèn)知障礙是老年人常見的疾病，隨著人口老齡化，患病率正在增加，認(rèn)知障礙成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題，影響患者的幸福感及其獨(dú)立生活的能力[14]。流行病學(xué)調(diào)查顯示中國(guó)65歲老年人認(rèn)知障礙患病率為20.8%，而認(rèn)知障礙是進(jìn)行性且?guī)缀醪豢赡娴呐R床綜合征[15，16]。因此，早期干預(yù)對(duì)預(yù)防認(rèn)知障礙疾病具有重要意義。

LI由單個(gè)穿支動(dòng)脈的閉塞引起，約占腦梗死四分之一，與西方人口相比，中國(guó)的LI有著更高的發(fā)生率。在一項(xiàng)基于醫(yī)院的研究中，LI占所有腦梗死病例的比例為38.2%。全國(guó)卒中人口流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)CT/MRI影像上19.9%患者存在臨床上無癥狀的LI[17～19]。有癥狀的LI的短期預(yù)后相比其他類型卒中是有利的——即早期死亡率低和出院時(shí)無癥狀患者比例高，但中期和長(zhǎng)期預(yù)后并非有利，因?yàn)樗劳鲲L(fēng)險(xiǎn)、卒中復(fù)發(fā)和血管型癡呆會(huì)增加。這種不良預(yù)后的主要原因與小血管疾病的無癥狀進(jìn)展有關(guān)，因此，將LI視為相對(duì)良性疾病是一種誤導(dǎo)。超過50%的首次LI患者可能存在執(zhí)行功能的認(rèn)知障礙，符合血管型輕度認(rèn)知障礙的標(biāo)準(zhǔn)。無癥狀LI本身會(huì)對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生獨(dú)立的不利影響，不應(yīng)被視為良性血管疾病，而是一種進(jìn)行性認(rèn)知衰退的危險(xiǎn)因素[20，21]。本文中LI認(rèn)知障礙的發(fā)病率為49.7%，與文獻(xiàn)報(bào)道相近[20，22]。

研究發(fā)現(xiàn)年齡、性別、糖尿病、高脂血癥、心房顫動(dòng)、NIHSS評(píng)分與認(rèn)知障礙有關(guān)[23]，本研究中兩組病例年齡、性別無顯著差異，高血壓、糖尿病、高脂血癥、房顫的發(fā)生率亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與人群選擇不同、樣本選擇偏倚及樣本量偏低有關(guān)，尚需進(jìn)一步探討。

血脂水平異常與大動(dòng)脈粥樣硬化型卒中及小動(dòng)脈閉塞型梗死等卒中亞型均密切相關(guān)[24]。既往血脂治療指南優(yōu)選LDL-C作為降脂治療的主要目標(biāo)[25]。然而non-HDL-C除了包含LDL-C，還包括其他所有可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的膽固醇[5]。當(dāng)前大量證據(jù)表明non-HDL-C與動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病之間的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系比LDL-C更為相關(guān)。美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)(NLA)在2015年發(fā)布的國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)關(guān)于以患者為中心的血脂異常管理中建議將non-HDL-C作為優(yōu)于LDL-C的目標(biāo)[5]。諸多研究發(fā)現(xiàn)non-HDL-C與缺血性卒中相關(guān)：Kurth等發(fā)現(xiàn)缺血性卒中危險(xiǎn)因素中，non-HDL-C預(yù)測(cè)性較LDL-C更強(qiáng)[26]；Willey等發(fā)現(xiàn)non-HDL-C與卒中風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)[27]；Wu等觀察到non-HDL-C是所有類型卒中及缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且較高的non-HDL-C與所有類型卒中和缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[28]；Gu等發(fā)現(xiàn)non-DHL-C水平增加30 mg/dl缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加12%[8]。Imamura等發(fā)現(xiàn)在調(diào)整年齡、性別的混雜因素后，LI發(fā)生率隨著non-HDL-C水平的升高而增加，并且在動(dòng)脈粥樣硬化血栓性梗死中亦發(fā)現(xiàn)這種趨勢(shì)[9]。對(duì)21個(gè)國(guó)家68項(xiàng)前瞻性研究的薈萃分析表明，調(diào)整后的non-HDL-C與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)比為1.12(95%CI，1.04～1.20)[6]。Wu等發(fā)現(xiàn)與LDL-C相比，non-HDL-C是與無癥狀頸動(dòng)脈狹窄更為相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。

本組資料中，與無認(rèn)知障礙組相比，LI合并認(rèn)知障礙組有著更高的non-HDL-C，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Rovio等經(jīng)過31 y隨訪，發(fā)現(xiàn)兒童期(6～12歲)，青春期(12～18歲)和青年期(18～24歲)LDL-C水平升高與中年認(rèn)知能力下降風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[10]；Niu等觀察到non-HDL-C在評(píng)估中國(guó)2型糖尿病患者認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于其他預(yù)測(cè)因子[11]。研究表明高的LDL-C水平與腦β淀粉樣蛋白沉積相關(guān)，而后者則似乎是阿爾茨海默病起始的關(guān)鍵[29]。Lu等在急性缺血性卒中患者中發(fā)現(xiàn)，non-HDL-C高于正常者往往表現(xiàn)出明顯的認(rèn)知障礙，并伴有明顯的精神行為和情緒障礙[3]。

在排除混雜因子后，多因素回歸分析提示non-HDL-C是LI合并認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。我們還發(fā)現(xiàn)，與non-HDL-C最低四分位組相比，non-HDL-C最高四分位組LI患者認(rèn)知障礙患病率較高(OR=3.806，95%CI)：1.475～9.822，P=0.006)。隨著non-HDL-C水平的增高，患者認(rèn)知障礙有著增加的趨勢(shì)(Pfor trend=0.004)。卒中后non-HDL-C對(duì)認(rèn)知功能的損害可能因其與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展密切相關(guān)[3]，發(fā)現(xiàn)與LDL-C最低四分位數(shù)相比，最高四分位數(shù)的個(gè)體患動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)更高[30]，研究發(fā)現(xiàn)MoCA評(píng)分與non-HDL-C呈負(fù)相關(guān)[11]，Lu等發(fā)現(xiàn)急性缺血性卒中后認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)隨著non-HDL-C水平的增加而增高[3]。

本研究存在一定的局限性，樣本量相對(duì)較少，認(rèn)知評(píng)估量表存在一定的主觀性，另外，本研究為橫斷面描述性研究，無法提供本研究中所涉及的高危因素與腔隙性腦梗死并發(fā)認(rèn)知障礙相關(guān)性的直接證據(jù)。

總而言之，本研究發(fā)現(xiàn)non-HDL-C與LI認(rèn)知障礙呈現(xiàn)獨(dú)立的正相關(guān)，并且隨著non-HDL-C水平增高，認(rèn)知障礙可能會(huì)呈現(xiàn)增加的趨勢(shì)；這也表明non-HDL-C水平在預(yù)測(cè)LI患者并發(fā)認(rèn)知障礙方面可能存在一定的價(jià)值。在全面評(píng)估LI認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)時(shí)要考慮non-HDL-C水平的影響并予以早期干預(yù)以減緩認(rèn)知障礙的發(fā)生和發(fā)展。