張 軒，王金瑩，葉靜怡，萬亞會，崔林陽，朱曉冬，張美云，程 焱，薛 蓉

快速眼球運動睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)是以快速眼動(rapid eye movement，REM)，睡眠期肌肉失遲緩并出現(xiàn)與夢境相關(guān)的復(fù)雜運動為特征的發(fā)作性疾病，可能導(dǎo)致自傷或床伴受傷。RBD分為特發(fā)性RBD(idiopathic RBD，iRBD)和繼發(fā)性RBD，后者又分為藥源性RBD、癥狀性RBD及與神經(jīng)變性病相關(guān)性的RBD。iRBD指無明確病因的RBD，可發(fā)生在神經(jīng)退行性疾病如帕金森病(Parkinson’s disease，PD)、路易體癡呆(dementia with Lewy bodies，DLB)、多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy，MSA)之前[1]。人群中RBD的流行率為0.38%～2.01%，在神經(jīng)退行性疾病中流行率更高，尤其是突觸核蛋白病[2]。隨著iRBD病程的增加，神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生率逐漸增高，2 y后為15%，3 y后為25%，4 y后為36%，5 y后為41%[3]，另一項研究的數(shù)據(jù)為5 y后34.8%，10 y后為73.4%，14 y后為92.5%[4]。縱向研究數(shù)據(jù)支持大部分iRBD患者最終發(fā)展為突觸核蛋白病尤其是PD、DLB、MSA[4，5]。

近年來研究發(fā)現(xiàn)RBD患者的認(rèn)知功能受損領(lǐng)域涉及視空間、注意力、執(zhí)行功能與記憶[6～10]，與神經(jīng)退行性疾病的認(rèn)知受損領(lǐng)域相似，有研究提出輕度認(rèn)知功能障礙可能是神經(jīng)退行性變的標(biāo)志[11，12]。睡眠對鞏固記憶起重要作用，睡眠的時間和連續(xù)性可影響細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)及人體的新陳代謝、情緒及警覺性[13]，但是RBD患者的客觀睡眠參數(shù)與神經(jīng)心理損害的相關(guān)性尚未明確，本研究比較RBD患者與對照組的神經(jīng)心理學(xué)與客觀睡眠參數(shù)的差異，進(jìn)一步探討RBD患者神經(jīng)心理學(xué)表現(xiàn)與客觀睡眠參數(shù)的相關(guān)性。

1 材料和方法

1.1 研究對象 收集自2014年10月～2016年5月于天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診連續(xù)就診的主訴有夜間睡眠行為異?；颊撸鶕?jù)國際睡眠障礙疾病分類(International classification of sleep disorders，ICSD-3)中RBD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]入選RBD患者；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)耳聾、色盲、文盲，不能配合完成測試；(2)抑郁癥或精神分裂癥等精神病病史；(3)嚴(yán)重的內(nèi)科基礎(chǔ)疾??；(4)腦血管病及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腦外傷史、其他異態(tài)睡眠或阻塞性睡眠呼吸暫停等睡眠障礙病史；(5)服用已知的可影響REM睡眠的藥物。共納入符合條件的RBD患者22例，其中iRBD 9例，合并PD者12例，合并MSA者1例；納入性別、年齡、受教育程度相匹配并經(jīng)v-PSG 檢查排除RBD的健康對照組23例。本研究所有參與者均簽署知情同意書，該研究經(jīng)天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，受試者的主要人口學(xué)信息以及RBD患者的病程信息見表1。

1.2 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測 所有研究對象按照平常的作息習(xí)慣在睡眠實驗室接受整夜的視頻多導(dǎo)睡眠監(jiān)測[尼高利(v32)]，由一名具有經(jīng)驗的睡眠技師根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)[15]判讀結(jié)果。具體睡眠參數(shù)包括睡眠潛伏期、REM睡眠潛伏期、睡眠效率、總睡眠時間、N1、N2、N3及REM睡眠的比例、REM睡眠段數(shù)、睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、周期性腿動指數(shù)(PLMI)、平均與最低血氧飽和度。

1.3 神經(jīng)心理學(xué)評估 在受試者PSG結(jié)束當(dāng)天上午進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)評估，包括：(1)總體認(rèn)知功能：簡易精神狀態(tài)檢查(Mini mental state exam，MMSE)[16]；(2)言語記憶測試：聽覺詞語學(xué)習(xí)測試(Auditory verbal learning test，AVLT)[17]，記錄第1～3次的即刻回憶總分、短延時回憶、長延時回憶及再認(rèn)的詞語數(shù)；(3)視空間功能：Rey復(fù)雜圖形測試(Rey Complex Figure Test，RCFT)[18]及畫鐘測試(Clock Drawing Test，CDT)[19]評價視空間技能，RCFT延遲回憶[19]評價視空間記憶能力；(4)言語信息處理：數(shù)字符號轉(zhuǎn)換測試(Symbol digit modalities test，SDMT)[20]；(5)執(zhí)行功能：連線測試A[21]、B[20](Trail Making Test，TMT)，Stroop色詞測試[20]A、B、C；(6)語言：言語流暢性測試(Verbal fluency test，VFT)[20]評價言語流暢性，包括動物流暢性測試、城市流暢性測試、動物-城市交替流暢性測試，波士頓命名測試(Boston naming test，BNT)[22]評價命名能力。

2 結(jié) 果

2.1 人口學(xué)資料和多導(dǎo)睡眠監(jiān)測 兩組年齡、性別、受教育程度差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，RBD平均病程為10.45 y(見表1)。與對照組相比，RBD組N1比例增加(分別為15.61±1.93和27.18±2.82，P<0.01)，N2比例減少(分別為63.39±1.81和55.77±2.85，P<0.05)，N3比例減少(分別為6.87±1.19和3.41±1.10，P<0.05)，PLMI增高(分別為4.87±1.70和26.22±7.73，P<0.05)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組的總睡眠時間、睡眠效率、睡眠潛伏期、REM睡眠潛伏期、REM睡眠時間，REM睡眠段數(shù)、覺醒指數(shù)、平均及最低血氧飽和度、AHI差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(見表2)。

表1 RBD組和對照組人口學(xué)和臨床資料

表2 RBD組與對照組的PSG睡眠參數(shù)

TST=total sleep time，總睡眠時間；SL=latency to sleep onset，睡眠潛伏期；REML=latency to rapid eye movement，REM睡眠潛伏期；SE=sleep efficiency，睡眠效率；REM=rapid eye movement，快速動眼睡眠；PLM=periodic leg movement，周期性肢體運動；SpO2=serum oxygen saturation，血氧飽和度；AHI=apnea-hypopnea index，呼吸暫停-低通氣指數(shù)

2.2 RBD患者的神經(jīng)心理學(xué)受損特征 與對照組相比，RBD組MMSE得分較低(分別為28.47±0.34和26.05±0.72，P=0.015)，AVLT即刻回憶總分較低(分別為19.59±1.06和14.27±0.96，P=0.020)，短延時回憶詞語數(shù)減少(分別為6.94±0.47和4.36±0.38，P=0.003)，長延時回憶詞語數(shù)減少(分別為6.29±0.39和4.32±0.44，P=0.022)，RCFT得分較低(分別為32.76±0.77和27.18±1.87，P=0.009)，TMT A用時增加(分別為69.12 s± 6.22 s和114.36 s±11.58 s，P=0.008)，TMT B用時增加(分別為175.59 s±12.71 s和262.50 s±20.87 s，P=0.005)，Stroop A用時增加(分別為18.00 s±0.97 s和23.05 s±1.93 s，P=0.029)，Stroop B用時增加(分別為22.35 s±1.61 s和30.23 s±2.65 s，P=0.017)，Stroop C用時增加(分別為33.88 s±2.24 s和45.45 s±2.87 s，P=0.005)，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。RBD患者的總體認(rèn)知功能下降，認(rèn)知受損領(lǐng)域有言語記憶能力、視空間能力、執(zhí)行功能(見表3)。

表3 RBD組和對照組的神經(jīng)心理學(xué)評價

MMSE=mini-mental state examination，簡易精神狀態(tài)檢查；AVLT=Auditory verbal learning test，聽覺詞語學(xué)習(xí)測試；RCFT=Rey Complex Figure Test，Rey復(fù)雜圖形測試；CDT=Clock drawing test，畫鐘測試；SDMT=Symbol digit modalities test，符號數(shù)字轉(zhuǎn)換測試；TMT=trial making test，連線測試；VFT=Verbal fluency test，言語流暢性測試；BNT=Boston naming test，波士頓命名測試

2.3 RBD組神經(jīng)心理學(xué)異常與客觀睡眠參數(shù)的相關(guān)性分析 睡眠效率與SDMT得分呈正相關(guān)(r=0.491，P=0.020)，與城市流暢性測試得分呈正相關(guān)(r=0.436，P=0.043)，與TMT A用時呈負(fù)相關(guān)(r=-0.654，P=0.001)?？偹邥r間與RCFT得分呈正相關(guān)(r=0.600，P=0.003)，與TMT A用時呈負(fù)相關(guān)(r=-0.573，P=0.005)，與BNT得分呈正相關(guān)(r=0.482，P=0.023)(見圖1)。

注：TST=total sleep time，總睡眠時間；SE=sleep efficiency，睡眠效率；RCFT=Rey Complex Figure Test，Rey復(fù)雜圖形測試；BNT=Boston naming test，波士頓命名測試；TMT A=trial making test A，連線測試A；CFT=City fluency test，城市流暢性測試；SDMT=Symbol digit modalities test，數(shù)字符號轉(zhuǎn)換測試

圖1 RBD組神經(jīng)心理學(xué)異常與客觀睡眠參數(shù)的相關(guān)性

3 討 論

本研究顯示RBD患者存在客觀睡眠障礙，與對照組相比，RBD患者的N1比例增加，N3比例減少，PLMI增加[23]，與基于中國RBD患者研究一致。睡眠紡錘波是N2期睡眠的特征標(biāo)志，既往研究顯示iRBD與PD伴RBD患者睡眠紡錘波減少[24]，本研究中RBD患者N2比例減少，與既往研究一致。RBD患者頻繁的周期性肢體運動可導(dǎo)致嚴(yán)重的睡眠片段化和睡眠質(zhì)量下降，本研究RBD組睡眠效率較對照組低，但差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，可能與樣本量相對較小有關(guān)。RBD與神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)，神經(jīng)退行性改變可能影響控制睡眠和生物節(jié)律行為的腦區(qū)，睡眠和晝夜節(jié)律紊亂可能導(dǎo)致氧化損傷、代謝紊亂、代謝產(chǎn)物如淀粉樣蛋白清除減少，這些可加劇神經(jīng)退變[25]。因此臨床治療中關(guān)注RBD患者的睡眠障礙，可能有助于延緩神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展。

本研究中RBD患者存在多領(lǐng)域的神經(jīng)心理學(xué)受損，包括言語記憶、視空間能力、執(zhí)行功能。既往研究顯示50%的iRBD患者以及73%的PD伴RBD患者具有輕度認(rèn)知功能障礙而僅11%的PD不伴RBD及8%的對照組具有輕度認(rèn)知功能障礙[11]。RBD是輕度認(rèn)知功能障礙的重要危險因素，執(zhí)行功能、詞語延遲回憶能力、視空間功能與更嚴(yán)重的RBD癥狀相關(guān)[26]，iRBD患者在詞語廣度、Rey復(fù)雜圖形測試回憶、數(shù)字廣度、邏輯記憶測試、視空間學(xué)習(xí)表現(xiàn)較差，與路易體癡呆的認(rèn)知受損特征尤為相似[8]。隨訪研究顯示RBD患者的非語言邏輯、注意力、執(zhí)行功能及記憶力惡化，提示潛在的神經(jīng)退行性改變[6，27]。我們發(fā)現(xiàn)RBD患者言語記憶能力受損表現(xiàn)為延遲回憶，而再認(rèn)功能相對保留提示存在信息提取障礙而信息編碼與存儲相對保留，責(zé)任腦區(qū)位于信息提取功能密切相關(guān)的額顳葉，而信息編碼相關(guān)的腦區(qū)邊緣系統(tǒng)(如海馬結(jié)構(gòu)、海馬旁回)等相對保留[28]；本研究利用TMT、Stroop色詞測試評價受試者的執(zhí)行功能，其中TMT反應(yīng)認(rèn)知靈活性，該認(rèn)知過程的神經(jīng)基礎(chǔ)位于左下前額葉和頂葉，Stroop色詞測試是選擇性注意/抑制控制的常用測試，其神經(jīng)基礎(chǔ)為背側(cè)及腹側(cè)注意力網(wǎng)絡(luò)，也統(tǒng)稱為額頂葉系統(tǒng)[29]，因此，RBD患者執(zhí)行功能障礙提示額頂葉皮質(zhì)受累；RBD患者的視空間能力下降提示與其功能密切相關(guān)的頂枕葉皮質(zhì)受損[30]。目前RBD患者的神經(jīng)心理學(xué)異常有3種解釋：(1)調(diào)控REM睡眠張力缺失的腦干環(huán)路的病變影響投射到皮質(zhì)的神經(jīng)纖維以及神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿、谷氨酸能、甘氨酸及γ氨基丁酸能系統(tǒng)，研究認(rèn)為膽堿能障礙與iRBD患者的認(rèn)知受損有關(guān)[31]；(2)研究支持RBD患者存在除腦干外其他腦區(qū)的病變，比如左側(cè)后扣帶回及海馬的體積減少[32]，額葉皮質(zhì)、舌回、梭狀回厚度減少，額上溝灰質(zhì)體積減少[33]，單電子發(fā)射計算機(jī)成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)RBD伴輕度認(rèn)知功能障礙患者的枕葉、顳葉、頂葉皮質(zhì)處于低灌注狀[34]，這些影像學(xué)異常解釋了患者的信息提取、視空間能力與執(zhí)行功能障礙；(3)腦電波減慢尤其是REM睡眠期[12]與iRBD的認(rèn)知受損相關(guān)。但是RBD患者夜間睡眠障礙是否與神經(jīng)心理學(xué)表現(xiàn)相關(guān)尚不明確。

既往有大量研究關(guān)注于睡眠障礙和神經(jīng)心理學(xué)表現(xiàn)的關(guān)系，睡眠可以促進(jìn)突觸、樹突分支的形成，從而有助于記憶存儲[35]，睡眠促進(jìn)淀粉樣蛋白的清除[36]，而慢波睡眠減少，睡眠期間覺醒時間增加，可溶性淀粉樣蛋白的產(chǎn)生相對增加，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[37]，另外長期睡眠片段化或睡眠限制抑制細(xì)胞增殖和神經(jīng)發(fā)生[38]。一項薈萃分析顯示PD患者中記憶和執(zhí)行功能障礙與較差的睡眠相關(guān)[39]。本研究相關(guān)性分析顯示RBD患者較低的睡眠效率與較差的言語信息處理能力、執(zhí)行功能、言語流暢性相關(guān)，較低的總睡眠時間與視空間功能、執(zhí)行功能和言語流暢性相關(guān)。言語流暢性的神經(jīng)生理基礎(chǔ)包括了總體基礎(chǔ)、前額葉、海馬以及大腦兩半球的不對稱性[40]，數(shù)字符號轉(zhuǎn)換測試評價言語信息處理能力，反應(yīng)視知覺、視覺掃描、眼球運動、記憶的綜合能力。既往研究顯示睡眠限制使正常人執(zhí)行功能的抑制控制能力受損[41]，近紅外光譜研究證實了睡眠時間減少者在完成工作記憶任務(wù)期間存在額葉功能障礙[42]。因此推測睡眠效率下降和睡眠時間減少可能對RBD患者額、頂、枕葉、海馬等具有廣泛影響，尤其是額葉，從而惡化了執(zhí)行功能、視空間能力及記憶力，因此在臨床工作中應(yīng)重視及合理干預(yù)RBD患者睡眠障礙。

本研究為橫斷面研究，未來應(yīng)進(jìn)一步開展大樣本的縱向隨訪研究。但是本研究為RBD患者的睡眠障礙和多領(lǐng)域的神經(jīng)心理學(xué)受損提供了證據(jù)。RBD作為一種睡眠行為障礙，存在睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、睡眠質(zhì)量下降和腿動指數(shù)增高，神經(jīng)心理學(xué)受損提示患者存在額、顳、頂枕葉皮質(zhì)受累，睡眠效率下降和睡眠時間減少可能加重RBD患者的皮質(zhì)及海馬受損，惡化神經(jīng)心理學(xué)表現(xiàn)。在臨床工作中對RBD患者進(jìn)行PSG檢查并關(guān)注其睡眠障礙、提高睡眠質(zhì)量，有助于延緩認(rèn)知功能障礙的發(fā)展。