楊彬

綜 述

治療2型糖尿病藥物最新研究進(jìn)展

楊彬

2型糖尿病是一種因葡萄糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂并最終導(dǎo)致胰島素抵抗及胰島素相對(duì)分泌不足的內(nèi)分泌代謝疾病。傳統(tǒng)口服降糖藥物分別有磺脲類、α-葡糖糖苷酶抑制劑、雙胍類、胰島素增敏劑、格列奈類。近幾年隨著新的作用機(jī)制的發(fā)現(xiàn),出現(xiàn)了多種治療2型糖尿病的新型藥物,如DDP-4和GLP-1。本文章主要闡述其他最新2型糖尿病治療藥物研究進(jìn)展,包括輸送器第二型抑制劑(SGLT2)、11β-HSD-1抑制劑、GRP119、PTP1B抑制劑。

2型糖尿病；輸送器第二型抑制劑；11β-HSD-1抑制劑；PTP1B抑制劑；GRP119

2型糖尿病史威脅人類健康最重要的非傳染性疾病之一。全球糖尿病患者的花費(fèi)高達(dá)4億美元。絕大部分2型糖尿病患者需終生口服藥物或使用胰島素。在如此巨大的需求下,不斷研究開發(fā)新藥成為必然趨勢(shì)。

1 SGLT2抑制劑

腎臟每24小時(shí)濾過(guò)180 g葡萄糖,然而只有500 mg葡萄糖被重吸收。腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖途徑有兩條：①GLUTS,即：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。②SGLT鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[1]。SGLT2在近端小管S1段中大量存在,具有高度親和力。研究顯示2型糖尿病患者表達(dá)SGLT2較健康者明顯升高,故通過(guò)抑制SGLT2轉(zhuǎn)運(yùn),可以達(dá)到腎臟對(duì)葡萄糖重吸收,增加尿糖排泄[2,3]。SGLT2 抑制劑還可作用于肝臟,抑制肝糖原異生,提高肝細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性,同時(shí)它能抑制葡萄糖-6-磷酸酶,減少肝糖生成,進(jìn)一步控制血糖。2型糖尿病治療的關(guān)鍵目標(biāo)是保護(hù)胰島素β細(xì)胞功能,研究表明SGLT2抑制劑作用于肝臟,減少肝糖生成,并提高其他組織對(duì)胰島素敏感性,同時(shí)它能抑制葡萄糖-6磷酸酶,從而進(jìn)一步控制血糖,降低HbA1,最終達(dá)到保護(hù)β細(xì)胞的目的,值得一提的是因該抑制劑不直接刺激胰島素分泌,也大大降低了低血糖發(fā)生[4]。此外SGLT2 抑制劑并不阻斷SGLT1 在腸道轉(zhuǎn)運(yùn)吸收葡萄糖,因而不易引起胃腸道癥狀[5]。SGLT2抑制劑還可抑制RASS系統(tǒng),使收縮壓下降2～5 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[6,7]。目前SGLT2抑制劑各種臨床藥物研發(fā)包括 dapagliflozin,empagliflozin,ipragliflozin,ertugliflozin,useogliflozin,tofogliflozin and LX4211[8,9]。

多項(xiàng)研究表明,dapagliflozin每日劑量(2.5,5,10,20 或50 mg),連續(xù)服用12周,HbA1下降幅度從0.55％～0.9％,體重減輕幅度為1.3～3.2 kg[10]。Dapagliflozin也是第1個(gè)被批準(zhǔn)使用的SGLT2抑制劑。已經(jīng)在歐洲、巴西、澳大利亞、新西蘭、墨西哥批準(zhǔn)投入臨床,2014年1月FDA也重新接受了該藥6項(xiàng)前期市場(chǎng)評(píng)估,考慮批準(zhǔn)該藥的臨床應(yīng)用。其余幾種該類藥也正處于Ⅱ或Ⅲ期臨床研究階段。相信該藥會(huì)成為2型糖尿病治療的新熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。

當(dāng)然眾多SGLT2研究發(fā)現(xiàn),SGLT2抑制劑可使尿路及生殖器感染風(fēng)險(xiǎn)增加；癌癥風(fēng)險(xiǎn)也值得關(guān)注。

2 11β-HSD-1抑制劑

11β-HSD-1存在于人體肝臟及脂肪組織內(nèi)因子。有大鼠研究表明,在導(dǎo)致原發(fā)性肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、高血壓病發(fā)病過(guò)程中,11β-HSD-1起到關(guān)鍵性作用,提高大鼠脂肪組織中11β-HSD-1水平,可導(dǎo)致代謝綜合征,而11β-HSD-1的不足或抑制對(duì)肝臟代謝存在益處。多個(gè)醫(yī)藥生物公司正在考慮將該類藥對(duì)肥胖患者及糖尿病患者進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)。目前研發(fā)的11β-HSD-1抑制劑包括INCB013739,MK0916,PF915275,AMG221其中INCB013739臨床研究結(jié)果顯示2型糖尿病患者給藥2周后快速靜脈血糖和低密度脂蛋白均有所下降。Rosenstock 等[11]在對(duì)302位2型糖尿病患者進(jìn)行雙盲實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),每日給藥100 mg、200 mg實(shí)驗(yàn)組2周后糖化血紅蛋白平均下降了0.38％和0.47％,而其中在合并有肥胖及實(shí)驗(yàn)前糖化血紅蛋白高于8％的2型糖尿病患者中血紅蛋白下降更明顯。研究員還指出給藥12周后,100 mg、200 mg實(shí)驗(yàn)組中25％患者糖化血紅蛋白達(dá)到7％以下,總膽固醇減少了7 mg/dl,但高密度脂蛋白差異沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在此次實(shí)驗(yàn)中均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)[12]。綜上所述,11β-HSD-1抑制劑具有平穩(wěn)降低糖化血紅蛋白的優(yōu)勢(shì),但目前仍沒有更多證據(jù)明確它的安全性,比如對(duì)人體免疫系統(tǒng),心血管風(fēng)險(xiǎn)、脂肪及體重的長(zhǎng)期影響都需要有明確答案。

3 G蛋白偶聯(lián)受體119(GRP119)

β細(xì)胞功能受損導(dǎo)致胰島素分泌下降是2型糖尿病發(fā)病主要病理表現(xiàn)[13]。G蛋白偶聯(lián)受體119(GRP119)表達(dá)在特定的K細(xì)胞、L細(xì)胞及胰島β細(xì)胞中,與特異性激動(dòng)劑結(jié)合導(dǎo)致cAMP水平上升,直接刺激L細(xì)胞、K細(xì)胞及β細(xì)胞分泌GLP-1,GIP及胰島素。除此之外,GRP119可以通過(guò)刺激GLP-1分泌,從而間接改善胰島素敏感性及體重。

多種GRP119模型(GSK1292263,MBX-2982,PSN-821,AR-7947)已經(jīng)完成了前期臨床研究。Prosidion公司化學(xué)合成的PSN821目前已經(jīng)結(jié)束了Ⅱ期臨床試驗(yàn)。研究表明,PSN821能夠有效降糖,減輕體重。同時(shí)研究闡述了GRP119較其他新型口服降糖藥物,更具有安全性,可以保護(hù)β細(xì)胞功能,減輕體重等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

4 蛋白絡(luò)氨酸磷酸酶B(PTP-1B)抑制劑

蛋白絡(luò)氨酸磷酸酶B(PTP-1B)與PTK共同參與了細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、代謝、基因轉(zhuǎn)錄及免疫應(yīng)答等。PTP-1B在胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中起到負(fù)性調(diào)節(jié)作用,組織細(xì)胞中PTP-1B表達(dá)過(guò)低會(huì)降低PTK活性,從而影響胰島素受體以胰島素結(jié)合,引起胰島素抵抗,最終導(dǎo)致2型糖尿病。

近年來(lái)以PTP-1B為靶點(diǎn)的藥物研究越來(lái)越多,如Shim等[14],研究發(fā)現(xiàn)PTP-1B選擇性抑制劑甲?；苌?有望成為治療2型糖尿病和肥胖的新藥物。中國(guó)也開展了用PTP-1B高通量篩選模型對(duì)植物提取物進(jìn)行系統(tǒng)篩選的研究,并在肉桂中提取了天然PTP-1B抑制物,此外有報(bào)道羊齒天門冬、野薔薇及部分桑科植物等都發(fā)現(xiàn)了有PTP-1B抑制劑活性成分[15]。

5 小結(jié)

目前傳統(tǒng)口服降糖藥物仍是主流,但可以看到越來(lái)越多新藥受到重視。國(guó)內(nèi)也在開展新藥的研究,相信我國(guó)豐富的植物資源為天然抑制劑提取提供了更好的條件,而這些天然抑制劑較化學(xué)合成抑制劑具有更少毒副作用,更容易為廣大中國(guó)2型糖尿病患者接受。

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Latest research progress of drugs for treating type2 diabetes mellitus

YANG Bin. Department of General Internal Medicine,Hunan Hangtian Hospital,Changsha 410201,China

Type2 diabetes mellitus is an endocrine metabolic diseases with insulin resistance and relatively insufficient secretion of insulin caused by metabolism disorder of glucose,fat,and protein. Traditional oral hypoglycemic drugs included sulfonylureas,α-glucosidase inhibitor,biguanides,insulin sensitizer,and glinides. In recent years,with discovery of new mechanism,new drugs for type2 diabetes mellitus have occurred,such as DDP-4 and GLP-1. This paper elaborates research progress of some other new drugs for type2 diabetes mellitus,including type2 sodium glucose co-transporters,11β-HSD-1 inhibitor,GRP119,and PTP1B inhibitor.

Type2 diabetes mellitus; Type2 sodium glucose co-transporters; 11β-HSD-1 inhibitor; PTP1B inhibitor; GRP119

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.03.184

2014-11-07]

410201 湖南航天醫(yī)院普內(nèi)科