魏明 湯敏 陳伶俐 張順財 蔡瑜

患者，女性，59歲，因“腹脹，腹痛20余d”入院?；颊?個月前因脾胃不和，頭暈等口服中藥方劑三劑。入院查體: 一般狀態(tài)可，生命體征平穩(wěn)，皮膚、鞏膜無黃染，淺表淋巴結未觸及腫大，心肺聽診正常。腹部稍膨隆，未見腹壁靜脈曲張、包塊及異常隆起，腹肌張力正常，右上腹輕度壓痛，肝區(qū)叩痛(-)，肝脾肋下未及，移動性濁音(+) 。脊柱無畸形、壓痛，四肢關節(jié)活動自如，雙下肢無水腫。入院診斷: 腹腔積液原因待查。

實驗室檢查：血液生化和免疫檢查：(1) 肝功能：總膽紅素: 10.8 μmol/L，直接膽紅素: 5.5 μmol/L，ALT:33 U/L，AST: 37 U/L，γ-GT: 112 U/L，白蛋白: 32 g/L，前白蛋白: 0.13 g/L; CRP: 1.5 mg/L；(2) 凝血功能：凝血酶原時間: 12 s，國際標準化比值: 1.04，部分凝血酶原時間: 25.8 s; D-二聚體: 0.60 mg/L；(3) 血常規(guī)：紅細胞：4.07×1012/L，血紅蛋白118 g/L；白細胞: 3.42×109/L，中性粒細胞百分比：65.8%；血小板: 158×109/L；(4) T-SPOT：A: 8，B:1(5) 腎功能、肌鈣蛋白Ⅰ、尿液常規(guī)、糞便常規(guī)+隱血、甲狀腺功能、肝炎病毒標志物、自身免疫性指標、血清各項腫瘤標記物均正常。腹水化驗結果：(1) 腹水常規(guī)：黃色，微渾，蛋白定性試驗(+)，比重1.020，紅細胞計數：7 000/mm3，白細胞計數: 60/mm3，中性粒細胞: 12 %，淋巴細胞: 88 %，未找到異型細胞；(2) 腹水生化: 總蛋白: 27.52 g/L，白蛋白：9 g/L， 腺苷脫氨酶: 12 U/L，乳酸脫氫酶: 90 U/L； SAAG：23；(3) 腹水液基細胞學: 未見明確腫瘤細胞；(4) 腹水抗酸染色: (-)；細菌涂片: 革蘭染色未見細菌；(5) 腹水腺苷脫氨酶 (ADA)：12 U/L。影像學輔助檢查：(1) 腹腔彩超: 肝臟大小，形態(tài)未見異常，門脈主干及左右支通暢，為向肝血流，流速曲線正常。脾靜脈及肝靜脈血流通暢。考慮肝靜脈血流通暢，腹水；(2) 心超：未見異常；(3) 胃鏡: 慢性胃炎；結腸鏡：未見明顯異常；(4) PET-CT全身腫瘤斷層顯像：腹盆腔積液，腹盆腔腹膜炎性病變可能，惡性病變不除外，請結合臨床；肝臟密度不均勻減低，考慮良性病變可能，請結合臨床，肝臟小囊腫；兩肺慢性炎性結節(jié)可能，兩肺少許慢性炎癥及小氣囊，心包膜增厚；(5)腹部+盆部CT平掃+增強：肝淤血，肝小靜脈閉塞綜合征可能，請結合臨床；腹盆部積液；雙腎囊腫，雙腎小結石(圖1)。

臨床診斷：腹腔積液原因待查。患者腹水檢查結果，比重大于1.018，蛋白定性試驗(+)，腹水白蛋白9 g/L，伴T-SPOT(+)；但是腹水SAAG大于11，細胞數少；故腹水性質無法定性為滲出液還是漏出液。患者尿常規(guī)和腎功能均正常，經過心超檢查，除外了腎源性和心源性腹水。腹水定性的矛盾處在于，PET-CT提示腹盆腔腹膜炎性病變可能，但腹水檢查為滲出液的證據不足；彩超未見肝臟質地異常，未見門靜脈和肝靜脈血流異常，但是腹部增強CT提示了肝臟地圖樣、花斑樣肝淤血表現(xiàn)。追問患者病史，3個月前所服三副方劑都沒有土三七(具體成份見補充材料)。而肝臟病理檢測是診斷HSOS的金標準；常用的方法是肝穿刺活檢術；鑒于患者存在中等量腹水，無法行經皮肝穿刺活檢術，更考慮患者PET-CT提示腹盆腔腹膜炎性病變可能；最終與患者充分溝通后，予以腹腔鏡下腹腔探查術+肝活檢術。

腹腔鏡下腹部探查術+腹腔鏡下肝活檢術：見中等量渾濁腹水，肝臟形態(tài)正常，色暗紅，局部有瘀斑。超聲刀取左外葉1 cm×1 cm肝組織，標本送病理檢查。病理報告提示肝小靜脈阻塞(圖2)。

A：平掃期可見肝實質密度稍減低、欠均；B&C：動脈期肝實質不均勻強化，呈花斑樣改變，以右葉為著，肝左動脈遠端分支纖細，肝右動脈顯示差；D：隨時間延遲，肝內斑片狀強化范圍逐漸擴大

圖1腹部+盆腔平掃和增強CT圖像

治療措施：結合病史及輔助檢查，最終肝活檢結果，診斷肝竇阻塞綜合征明確，給予放腹水、利尿治療，輔以還原性谷胱甘肽護肝，并予低分子肝素皮下注射。經過治療后，患者腹脹好轉，腹水逐漸消退。后改為口服利伐沙斑及對癥支持治療，現(xiàn)仍在隨訪中。

討論引起HSOS的常見病因為：骨髓造血干細胞移植、放療、化療；應用含吡咯里西啶類生物堿(PAs)成分的藥物或野生植物。PAs是一類在中草藥中廣泛存在的天然有毒生物堿，含有PAs的植物種類繁多，主要集中于菊科、豆科和紫草科中。該類成分可通過傳統(tǒng)草藥、茶劑、谷物、功能性食品或食物鏈的傳遞[1]。本例報道中，患者服用的中藥方劑，未發(fā)現(xiàn)有明確PAs成分的藥物在內；但是肝臟活檢又明確提示肝局灶性瘀血，考慮是否因中藥產地和成分差異，導致肝毒性作用的存在(本文末補充材料中有該患者服用中藥方劑)。

影像學表現(xiàn)和病理檢查是診斷HSOS的主要依據。典型的CT影像學表現(xiàn)為：平掃時肝臟實質呈彌漫性或局限性密度減低；增強動脈期可見肝臟內多發(fā)網狀纖細血管，肝總動脈增粗扭曲，肝臟內可見小斑片樣地圖樣強化，多數發(fā)生于右半肝，有時全肝無血管強化。MRI平掃時肝臟體積增大、腹腔積液，肝臟內部信號欠均一，T2加權成像為斑片狀高信號，似“云絮”形狀，門靜脈周圍可見稍長T2信號，MRI增強檢查可見門脈期和動脈晚期均表現(xiàn)出肝實質不均一的花斑樣強化[2-3]。典型的HSOS腹部彩超表現(xiàn)為：肝臟腫大、腹水、肝臟內血管網絡不清、三支肝靜脈內徑變小血流變慢，下腔靜脈通暢[4]。但是本例患者無該特征性表現(xiàn)，可能和肝臟瘀血呈局灶性分布有關。但是腹部增強CT的表現(xiàn)非常典型，這為臨床診療工作提供了關鍵線索。

A: HE染色(1040)提示肝血竇內紅細胞淤滯；B：HE染色(1040)肝血竇內少量紅細胞淤滯；C：Masson′s染色：提示肝血竇部分少量纖維組織增生

圖2肝臟病理學檢查

HSOS的臨床表現(xiàn)、檢驗結果無特異性，診斷與鑒別診斷困難，容易誤診，需與以腹水、肝大等為主要表現(xiàn)的疾病鑒別，如: 病毒性、自身免疫性、色素沉積性肝病、布加綜合征(Budd-Chiari Syndrome，BCS)等。BCS和HSOS均為肝靜脈阻塞，均表現(xiàn)為肝后性門靜脈高壓癥，臨床表現(xiàn)容易混淆，因此，需仔細鑒別二者。BCS在CT及MRI圖像上的典型影像是“蜘蛛網”征和肝尾狀葉不對稱增大。若通過以上方法仍無法鑒別，傾向于BCS時，可行肝靜脈和下腔靜脈造影術；若傾向于HSOS，則爭取獲得肝活檢標本行病理檢測為最佳方案，肝組織病理學檢查是診斷HSOS的金標準；其病理特點為: 肝小靜脈閉塞、肝小靜脈偏心性狹窄、肝竇纖維化[5]。由于兩者病因不同，且誘發(fā)因素各具特點，造影、肝穿刺活檢均為有創(chuàng)檢查，因此，詳細采集病史對兩者的診斷和鑒別診斷起重要作用。

HSOS一旦發(fā)生，缺乏有效的治療方法。一般以對癥處理為主，如利尿、補充白蛋白等支持治療；可使用還原性谷胱甘肽護肝治療；低分子肝素對于是否可改善肝小靜脈的瘀血存在爭議[6-8]。一般而言，部分HSOS患者因持續(xù)門靜脈高壓導致肝硬化，部分死于肝衰竭，中重度患者需行肝移植治療才可挽救生命；僅有少數患者在去除致病因素后，閉塞情況迅速消失而康復。因此，注重藥品與食品的毒性與安全性已成為醫(yī)藥界首要關心的問題, 包括中草藥、植物等貌似天然、傳統(tǒng)的藥物亦不例外。

通過此病例我們得到以下啟示: (1) HSOS并不罕見，但因臨床表現(xiàn)、實驗室、影像學檢查無特異性，容易誤診，需仔細詢問病史，尤其是化療藥物、中草藥和保健品使用史；(2) 肝臟組織病理學檢查是診斷HSOS的金標準，當臨床懷疑HSOS時，需盡早在超聲或CT引導下行肝穿刺活檢術，必要時腹腔鏡下肝活檢術，盡早明確診斷，開展治療，并為等待肝源贏得時間；(3) 土三七因類似于三七，在我國誤用、誤食使用較為廣泛，此種中草藥含有PAs，因對其毒性的宣傳教育不夠，目前土三七導致的HSOS仍呈上升趨勢。但非土三七中藥的毒性我們更應足夠重視。(4) 臨床醫(yī)生必須重視含PAs類藥物的毒性作用，明確用量、用法、用藥時間，加大對此類藥物的研究，做好宣教；若有可疑應用此類藥物時，應檢查肝功能、彩超或者增強CT/MRI等影像學檢查，做到早發(fā)現(xiàn)、早停藥、早治療；(5) 盡量減少或避免PAS類藥物中毒事件的發(fā)生，減少醫(yī)源性損害，是本病防治的關鍵；使用中藥，需結合中醫(yī)藥學七情配伍、炮制減毒、辨證論治的特點進行，又要對相關中藥的基原、化學、藥理、毒理以及藥 (毒) 代動力學等全面系統(tǒng)的了解，才可以科學、合理用藥，保障用藥安全，讓中草藥更好地發(fā)揮作用。

補充材料

方劑1：山楂根30 g、老山樹參根30 g、香白芷8 g、巖榮崬15 g、鐵冬青12 g、雞臉花12 g、益精子15 g、熟地黃12 g、酒川芎15 g、毛花楊森30 g、炒白芍5 g、全當歸3 g、邊條紅參5 g、北口芪 40 g

方劑2：清香劍25 g、山鳳椒25 g、白人參5 g、北口芪50 g、全當歸4 g、炙甘草6 g、麥門冬6 g、五味子6 g、青皮絲6 g、四庫皮6 g、建神曲10 g、炒麥芍15 g、粉葛根12 g、炒白術6 g、炒薝術6 g、天麻3 g、炒澤瀉10 g、生姜3片、魯大棗3枚

方劑3：清香劍30 g、北山楂15 g、萊菔子15 g、北連翹10 g、建神曲10 g、云茯苓10 g、四庫皮10 g、金錢豹12 g、北口芪50 g、姜半夏10 g、炒麥芽15 g、炒谷芽15 g