鄒琳 李鐵巖 佘會元

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球最高發(fā)的慢性肝病，NAFLD包括單純性脂肪肝(NAFL)、脂肪性肝炎(NASH)、NASH相關(guān)性肝硬化及肝癌，而其中NASH患者發(fā)生心腦血管事件、惡性腫瘤、肝硬化等事件明顯升高，是2型糖尿病、心血管疾病預(yù)測的獨立危險因子[1]。

IGF1主要由肝臟合成并釋放，主要受循環(huán)中IGFBP3調(diào)控[2]。大量研究證實，低水平IGF1與2型糖尿病、胰島素抵抗、心血管疾病進(jìn)展密切相關(guān)，血清低基線水平IGF1肝癌患者的疾病進(jìn)展時間(time-to-progression，TTP)縮短并且生存時間(overall survival，OS)更短，血清低水平IGF1與肝癌風(fēng)險升高呈正相關(guān)[3]。既往研究還發(fā)現(xiàn)NAFLD患者人群較健康人群中的IGF1水平下調(diào)，提示IGF1可能與NAFLD疾病有關(guān)[4,5]。但I(xiàn)GF1在NAFLD病程中的血清表達(dá)水平是否有差異以及與代謝指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性，目前仍不清楚。本研究采用回顧性研究方法，在2017年1月至2018年1月期間我院脂肪肝門診，篩選NAFLD患者80例主要探討NAFL、NASH中IGF1、IGFBP3血清水平變化以及與代謝指標(biāo)的相關(guān)性。

資料與方法

一、患者納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

采用回顧性病例對照研究方法，在我院(上海市公利醫(yī)院)脂肪肝門診， 自2017年1月至2018年1月期間，根據(jù)《2017 AASLD 指南：NAFLD的診斷與管理》診斷標(biāo)準(zhǔn)篩選80例脂肪肝患者，其中NASH患者50例，并30例年齡、性別匹配的NAFL患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～65歲，符合《2017 AASLD 指南：NAFLD的診斷與管理》診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者簽署知情同意書，研究通過倫理委員會。排除標(biāo)準(zhǔn)：除外酒精性、藥物性、病毒性、免疫性、遺傳代謝性等肝炎、肝硬化，除外心臟病、嚴(yán)重高血壓、腎病、腫瘤等其他嚴(yán)重基礎(chǔ)病，除外甲狀腺疾病、腎上腺疾病、垂體疾病、性腺疾病等其他內(nèi)分泌腺疾病，除外孕產(chǎn)婦，除外大量飲酒(男性持續(xù)或最近每周飲酒>14標(biāo)準(zhǔn)單位，女性每周飲酒>7標(biāo)準(zhǔn)單位)。

二、方法

所有患者完善基本項目(年齡、性別、身高、體質(zhì)量、腰圍)；實驗室檢查(谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、AST/ALT、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GGT)、總膽固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、游離脂肪酸(FFA)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素(FIN)、HOMA-IR指數(shù)、尿酸(UA)、同型半胱氨酸(HCY)以及腹部B超檢查，其中BMI=體重/身高2，HOMA-IR指數(shù)= FPGFIN/22.5、HOMA-IS指數(shù)=1/HOMA-IR、HOMA-β指數(shù)=20FIN/(FPG-3.5)，CRP，PLT，白介素6。

實驗材料及儀器：人IGF1 ELISA 試劑盒(CSB-E04580h，USA)；人IGFBP3 ELISA 試劑盒(CSB-E04590h，USA)；生化分析儀(雅培 C16000)；腹部B超儀(飛利浦iu-Elite)；酶標(biāo)儀(SPECTRAMAX190，Molecular Devices公司)

三、統(tǒng)計分析

采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料采用Mean ± SD，符合正態(tài)分布采用兩獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布采用Mann-WhitneyU檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，變量對NAFLD疾病的影響采用單因素logistics回歸和多因素logistics回歸分析，計算95%可信區(qū)間下的OR值，檢驗水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗，P<0.05說明差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者的基線資料比較

納入NASH患者50例，平均年齡為(37.06+11.72)，40例男性，并通過年齡、性別匹配NAFL患者30例，見(表1)，其中NASH患者有更大BMI值和腰圍(分別為P=0.029，P=0.045)，肝酶指標(biāo)(ALT、AST、γ-GGT)均明顯升高，P<0.001，Insulin水平和HOMA-IR指數(shù)升高，(P=0.002，P=0.017)，F(xiàn)FA水平升高(P=0.003)，IGF1水平明顯下降，(P=0.034)，IGFBP3水平上調(diào)，(P=0.003)，IL-6較NAFL組升高，但無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，而膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、C反應(yīng)蛋白、血糖、同型半胱氨酸、尿酸未見明顯統(tǒng)計學(xué)意義。肝臟B超中，NASH組中發(fā)生中、重度脂肪肝人群明顯高于NAFL組，其中NASH組輕、中、重度脂肪肝人數(shù)比例為32∶12∶6，而NAFL組輕、中、重度脂肪肝人數(shù)比例為25∶4∶1，(Chi-Square Test,P<0.001)。

二、單因素和多因素logistics回歸分析各變量與NAFLD病程的關(guān)系

見表2和表3。單因素分析提示AST、γ-GGT、IGF1、IGFBP3、FFA、Insulin、HOMA-IR、BMI是NAFLD病程的獨立危險因素，其中IGF1、IGFBP3、FFA、Insulin進(jìn)入多因素分析模型，多因素分析提示IGFBP3 (OR1.091，95%可信區(qū)間(1.005，1.184)，P=0.038)；FFA(OR 161.704，95%可信區(qū)間(2.176，12016.894)，P=0.021)；Insulin(OR1.050，95%可信區(qū)間(1.010，1.092)，P=0.015)與NAFLD病程嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；IGF1(OR 0.991，95%可信區(qū)間(0.984，0.998)，P=0.017)，與NAFLD病程嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。

表1 兩組患者的基線資料及實驗室檢查(±s)

表2 單因素分析

表3 多因素分析

討 論

NAFLD作為肝臟的代謝綜合征，已成為目前影響公衛(wèi)健康的主要疾病之一，而當(dāng)疾病進(jìn)展到NASH時，則進(jìn)展為肝硬化、肝癌的風(fēng)險明顯升高[6]。IGF1是體內(nèi)重要的代謝調(diào)節(jié)因子，可能與NAFLD的病程密切相關(guān)。在肝臟中，IGF1通過與肝臟細(xì)胞中的IGF1受體相結(jié)合，并受血漿中IGFBPs調(diào)控(主要為IGFBP3)，形成動態(tài)平衡，因此可以通過循環(huán)IGFBP3和IGF1水平來了解IGF1和IGF1R結(jié)合情況[4]，正常情況下，肝臟僅表達(dá)少量的IGF受體，但當(dāng)病理狀態(tài)下(如乙型肝炎、丙型肝炎、肝硬化、肝癌)等情況下，IGF受體表達(dá)明顯增加[7]。部分研究發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的庫普弗細(xì)胞和調(diào)節(jié)纖維化的肝星狀細(xì)胞(HSCs)均可表達(dá)IGF1R，這可能影響血清中IGF1水平下調(diào)，IGFBP3水平上調(diào)[8]。而我們的研究發(fā)現(xiàn)NASH組患者IGF1水平低于NAFL組，提示IGF1-IGF1R信號通路與NAFLD發(fā)病過程密切相關(guān)；而IGF1的經(jīng)典上游信號通路為“GH-JAK-STAT5b-IGF1軸”，即“GH/IGF1軸”，既往研究中發(fā)現(xiàn)NAFLD是成人生長激素缺乏綜合征(GHD)的常見合并癥，GHD患者更容易發(fā)生NASH，當(dāng)GH替代治療后，NASH可以逆轉(zhuǎn)[9]。而GH受體缺乏的小鼠血清中IGF1水平減少90%，提示GH/IGF1軸參與調(diào)節(jié)血清IGF1水平并可能參與NAFLD發(fā)病[10]。另外，胰島素抵抗、氧化應(yīng)激ROS、線粒體功能失衡是NASH的重要病理機(jī)制[13]。而IGF1可以提高ATP合成，減少線粒體損傷和氧化應(yīng)激，通過調(diào)節(jié)胰島素信號通路改善胰島素抵抗，影響NAFLD發(fā)病[14]。

綜上所述，血清IGF1水平、IGFBP3水平可能與NAFLD病程密切相關(guān)，IGF1與疾病進(jìn)程負(fù)相關(guān)，而IGFBP3與疾病進(jìn)程正相關(guān)，BMI、肝酶指標(biāo)、胰島素水平及抵抗情況和FFA均與疾病密切相關(guān)。