張麗媛 劉昌江 杜永國 吳秋萍 何晶

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1-2]。隨著藥物種類的增多，DILI的發(fā)生率也在逐年增加[3]。本研究對2015年1月至2016年12月在海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院住院的DILI患者的病因及臨床分型、轉(zhuǎn)歸等臨床特點進行回顧性分析，希望能引起臨床醫(yī)生對DILI的高度重視，減少DILI的發(fā)生，并為DILI患者的早診斷和早治療提供理論依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

將2015年1月至2016年12月期間在海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院感染科、腫瘤內(nèi)科、消化內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、心血管內(nèi)科等十余個科室住院的診斷藥物性肝損傷的患者納入研究對象。所有的患者除外急慢性病毒性肝炎及肝硬化、酒精性肝病、自身免疫性肝病及遺傳代謝性肝病等。病例篩選參考Roussel-Uclaf因果關(guān)系評估法(Roussel-Uclaf causality assessment method, RUCAM)[4-5]，RUCAM量表≥3分的病例納入研究。DILI的診斷標準參考中華醫(yī)學會2015年發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》[3]。肝損傷的臨床分型采用國際醫(yī)學組織理事會推出的判斷標準，即(1)肝細胞損傷型：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine amino-transferase, ALT)≥3倍正常值上限(Upper limits of normal, ULN)，且R≥5；(2)膽汁淤積型：堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)≥2 ULN，且R≤2；(3)混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2

二、研究方法

采用回顧性研究方法，記錄患者的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、藥物過敏史、吸煙史、飲酒史、既往病史、原發(fā)病、服藥種類、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果(肝功能、凝血功能、肝炎病毒標志物檢查)及轉(zhuǎn)歸情況，進行統(tǒng)計分析。

三、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、患者一般資料

符合上述DILI診斷標準的患者共430例，年齡分布為13～91歲,平均年齡(49.26±17.38)歲，其中男233例，平均年齡(50.17±18.48)歲，女197例，平均年齡(48.19±15.97)歲；男女之間發(fā)生DILI的年齡無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

二、導致DILI的藥物種類和構(gòu)成

導致DILI的藥物種類依次為抗腫瘤藥、抗結(jié)核藥、中成藥及中草藥、抗生素類藥、心血管系統(tǒng)用藥、激素類藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、精神疾病用藥、抑酸藥、非甾體類抗炎藥、免疫抑制劑及其他，其中，抗腫瘤藥物所占的比例最大(40.23%)，其次為抗結(jié)核藥(33.72%)，排在第3位的是中成藥及中草藥(9.30%)。詳見表1。

三、DILI的臨床類型及轉(zhuǎn)歸分析

430例DILI患者中，肝細胞損傷型249例(57.24%)，膽汁淤積型114例(27.36%)，混合型67例(15.4%)。不同肝損傷臨床類型間性別、年齡無明顯差異(P>0.05)，三組轉(zhuǎn)歸有明顯差異(P<0.01)，膽汁淤積型預(yù)后較肝細胞損傷型及混合型差。見表2。

討 論

由于肝臟是人體重要的解毒器官，很多藥物都通過肝臟進行轉(zhuǎn)化和代謝，因此藥物的直接肝毒性[6]及特異質(zhì)肝毒性[7]導致的肝臟損傷在臨床上是一個不可回避的難題。

目前全球已知有1 100多種上市藥物有潛在的肝毒性，國、內(nèi)外關(guān)于DILI藥物構(gòu)成比的研究報道均不一致[8-10]，本研究中引起DILI前3類藥物分別是抗腫瘤藥物、抗結(jié)核藥、中成藥及中草藥。其中抗腫瘤藥物是最常見的致病因素(40.23%)，考慮原因可能為我院腫瘤內(nèi)、外科床位數(shù)較多，收治腫瘤病人多，基數(shù)較大有關(guān)?？菇Y(jié)核藥物構(gòu)成比為33.72%，位居第二位，主要因為大多數(shù)抗結(jié)核藥物均有不同程度的肝損作用，而且聯(lián)合用藥療程長，此外，海南省結(jié)核病院依托于我院感染科，為海南省唯一一家耐多藥及難治肺結(jié)核收治單位，多種抗耐藥結(jié)核菌藥物的使用更增加了其發(fā)生幾率[11]。在本項研究中，中成藥及中草藥引起的DILI占到9.30%，為居第三位，因此認為中藥為純天然制劑，不良反應(yīng)較低這種傳統(tǒng)觀念亟需轉(zhuǎn)變，臨床醫(yī)師應(yīng)嚴格掌握中成藥及中草藥的適應(yīng)證，并在服藥過程中動態(tài)監(jiān)測肝功能。

表1 藥物性肝損傷常見藥物分類及構(gòu)成比

表2 肝損傷的臨床分型及轉(zhuǎn)歸

本研究對430例DILI患者進行臨床分型，肝細胞損傷型最多，為249例(57.24%)，膽汁淤積型次之，為114例(27.36%)，混合型最少，為67例(15.4%)。同時發(fā)現(xiàn)DILI臨床分型與預(yù)后有關(guān)，其中膽汁淤積型預(yù)后較其余兩種類型差，且差異有明顯的統(tǒng)計學意義(P<0.01)，國內(nèi)外有文獻報道[12-13]，黃疸水平和DILI預(yù)后有相關(guān)性，而膽汁淤積型的病人往往會有較高的黃疸發(fā)生，但這一結(jié)果國內(nèi)外研究尚不一致[14-15]，DILI的臨床分型是否有助于DILI預(yù)后評估尚需多中心大樣本研究來分析判斷。

藥物性肝損傷應(yīng)以預(yù)防為主，使用肝毒性藥物必須嚴格把握適應(yīng)證及禁忌證，掌握藥物的使用原則，在用藥過程中要對肝功能進行動態(tài)監(jiān)測，一旦出現(xiàn)藥物性肝損傷，應(yīng)立即調(diào)整藥物甚至停藥，同時給予適當?shù)淖o肝治療，減少嚴重不良事件的發(fā)生。