歐陽山丹, 林珍, 李阿云
(中國人民解放軍陸軍第七十三集團(tuán)軍醫(yī)院 & 中國人民解放軍第一七四醫(yī)院 藥劑科, 福建 廈門 361003)
腎性貧血是維持性血液透析患者臨床常見并發(fā)癥,主要由腎臟促紅細(xì)胞生成素分泌不足或血漿內(nèi)的毒性代謝物干擾紅細(xì)胞生成以及代謝所致,嚴(yán)重者甚至誘發(fā)心絞痛或心力衰竭死亡[1-2]。腎性貧血易導(dǎo)致組織缺氧,引發(fā)心排量增大,心肌肥厚,心臟結(jié)構(gòu)及功能改變,對遠(yuǎn)期預(yù)后造成極為不利的影響,諸多研究認(rèn)為長期血液透析導(dǎo)致機(jī)體喪失大量左卡尼汀,是引發(fā)腎性貧血及心臟結(jié)構(gòu)改變的重要原因[3-4]。左卡尼汀,也稱左旋肉毒堿,是一種氨基酸衍生物,具有氨基酸與維生素特性,可運(yùn)載長鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體內(nèi)質(zhì)網(wǎng),參與β-氧化代謝過程,并清除線粒體潛在脂肪酸毒性代謝物。研究認(rèn)為,左卡尼汀不僅可以有效提高促紅細(xì)胞生成素的功效,還可保護(hù)因缺氧缺血而引起的心肌損傷,有效維持正常的心臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)與功能[5]。本研究對腎性貧血患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用左卡尼汀,觀察其對腎性貧血療效及心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)的影響。
選取2017年9月~2018年9月收治的腎性貧血患者180例作為研究對象,納入標(biāo)準(zhǔn):(1)所有病例均符合《腎性貧血診斷與治療中國專家共識》[6]相關(guān)腎性貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn),(2)維持性血液透析齡>6個月,(3)血紅蛋白(Hb)含量50~90 g/L、紅細(xì)胞壓積(Hct)<30%,(4)患者均自愿參與本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):合并心力衰竭、急性心肌梗死急性期、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、重度貧血、惡性腫瘤患者。將入選病例按照隨機(jī)數(shù)表法分為對照組與研究組。研究組90例,男59例,女31例;年齡43~63歲,平均年齡(53.9±11.2)歲;透析齡10~57個月,平均透析齡(36.72±13.41)月。對照組90例,男55例,女35例;年齡40~67歲,平均年齡(51.47±10.60)歲;透析齡9~54個月,平均透析齡(35.82±12.80)月。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),兩組患者性別、年齡、透析齡等一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
兩組均使用4008S型血液透析機(jī)進(jìn)行維持性血液透析治療,每周接受2~3次血透治療。對照組患者在每次血液透析結(jié)束后給予人重組促紅細(xì)胞生成素于上臂三角肌外側(cè)皮下注射,劑量80~120 IU/kg,同時口服葉酸、鐵劑及維生素B12等藥物輔助治療;研究組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用左卡尼汀,將2 g左卡尼汀溶于20 mL生理鹽水,在患者透析結(jié)束后緩慢靜脈注射。兩組患者每個月均抽取靜脈血檢測血常規(guī),記錄Hb、Hct;若檢測結(jié)果顯示Hb>100 g/L、Hct>30%,則人重組促紅細(xì)胞生成素使用量在原有用量基礎(chǔ)上降低1/4~1/3;若患者血常規(guī)指標(biāo)未達(dá)標(biāo),需增加人重組紅細(xì)胞生成素15~35 IU/kg劑量,但總劑量不得超過220 IU/kg,使Hb及Hct維持在100~120 g/L及30%~35%,兩組均持續(xù)治療12周。
記錄兩組患者治療前、治療12周時體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、Hb、Hct、血清白蛋白(ALB)水平。比較兩組患者的治療效果:顯效,治療后Hb上升>30 g/L、Hct上升>10%;有效,治療后Hb上升>15 g/L、Hct上升>5%;無效,治療后Hb上升<15 g/L、Hct上升<5%;總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)目×100%。兩組患者治療前及治療12周時行超聲心動圖檢查,測定左心房內(nèi)徑(LAD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室心肌質(zhì)量指數(shù)(LVMI),比較超聲心動圖各指標(biāo)差異。記錄兩組患者不良反應(yīng)。
兩組治療前BMI、Hb、Hct及ALB水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療12周時,兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)與治療前比較顯著上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);研究組患者治療12周時,BMI、Hb、Hct及ALB水平均顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。
表1 兩組腎性貧血患者治療前后BMI、Hb、Hct及Tab.1 Comparison of clinical indicators before and after treatment in both groups
(1)與治療前比較,P<0.05;(2)與對照組比較,P<0.05
研究組總有效率為94.44%,顯著高于對照組的84.44%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。
表2 兩組腎性貧血患者的療效比較(n,%)Tab.2 Comparison of therapeutic effects between both groups
(1)與對照組比較,P<0.05
超聲心動圖結(jié)果顯示,兩組患者治療前LAD、LVEF、LVEDD及LVMI比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12周時,研究組LAD、LVEDD及LVMI與治療前比較顯著下降、LVEF顯著上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);但對照組治療12周時各指標(biāo)與治療前比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);研究組治療12周時,LAD、LVEF及LVEDD顯著低于同時段對照組,LVEF顯著高于對照組,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。
表3 兩組腎性貧血患者治療前后LAD、LVEF、LVEDD及Tab.3 Comparison of echocardiographic parameters between two groups
(1)與治療前比較,P<0.05;(2)與對照組比較,P<0.05
治療期間,研究組發(fā)生血壓升高6例,輕度胃腸反應(yīng)4例,血小板降低2例;對照組發(fā)生血壓升高8例,輕度胃腸反應(yīng)5例,血小板降低3例;兩組發(fā)生不良反應(yīng)的患者,經(jīng)對癥治療或停藥后癥狀均得到緩解。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%,低于對照組的17.78%,但兩組不良反應(yīng)率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
近年來,我國慢性腎衰竭發(fā)病形勢日趨嚴(yán)峻,該病治療周期長,并發(fā)癥多,給患者及社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。隨著病情進(jìn)展,多數(shù)維持性血液透析患者均會并發(fā)腎性貧血,臨床需要積極采取手段緩解貧血癥狀,否則持續(xù)貧血會對治療效果及生存質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。醫(yī)學(xué)研究已確證,患者腎臟分泌促紅細(xì)胞生成素減少是造成腎性貧血的主要原因,隨著臨床研究深入,通過補(bǔ)充外源性人重組促紅細(xì)胞生成素可有效促進(jìn)血紅細(xì)胞分化,多數(shù)患者可顯著緩解貧血癥狀,已在臨床中得到廣泛應(yīng)用[7]。但仍有部分患者在接受促紅細(xì)胞生成素治療后效果并不明顯,長期低血低氧環(huán)境導(dǎo)致左心室長期高負(fù)荷,心肌細(xì)胞能量代謝方式改變,出現(xiàn)左心室肥大為主要特征的心臟結(jié)構(gòu)功能改變,極易導(dǎo)致心絞痛或心力衰竭死亡[8]。近來,越來越多的科研指向左卡尼汀缺乏是出現(xiàn)腎性貧血及心臟結(jié)構(gòu)功能改變的重要原因,能量代謝異常是腎性貧血發(fā)生機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)[9]。左卡尼汀是一種氨基酸衍生物,參與細(xì)胞能量代謝過程,可促進(jìn)長鏈脂肪酸運(yùn)送至線粒體進(jìn)行β-氧化,生成三磷酸腺苷,同時刺激肝臟酮體生成,調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)乙酰輔酶A/輔酶A比率,發(fā)揮?;舛竟πУ萚10]。機(jī)體缺乏左卡尼汀將嚴(yán)重影響紅細(xì)胞線粒體內(nèi)游離脂肪酸正常氧化代謝,脂類在胞漿中過量聚集,無法通過有氧代謝提供能量,伴隨乙酰輔酶A在線粒體中無法正常降解,大量氧自由基累積之后對紅細(xì)胞產(chǎn)生毒性,降低紅細(xì)胞壽命,貧血癥狀惡化[11]。
內(nèi)源性左卡尼汀主要由肝、腎等臟器合成,進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)而發(fā)揮生理功效。但維持性血液透析患者由于飲食限制、營養(yǎng)攝入水平較低以及透析清除作用而出現(xiàn)嚴(yán)重左卡尼汀缺乏,尤其是血液透析過程中,可清除約60%~70%左卡尼汀,隨著透析齡的增加,缺乏現(xiàn)象愈發(fā)嚴(yán)重[12],引發(fā)促紅細(xì)胞生成素抵抗,影響正常生理代謝過程。本研究中所有病例均采用外源性人重組促紅細(xì)胞生成素治療,研究組則在此基礎(chǔ)上補(bǔ)充大量外源性左卡尼汀,結(jié)果顯示,治療后研究組體質(zhì)量指數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積及白蛋白水平均有顯著提升,且指標(biāo)改善效果優(yōu)于對照組,提示補(bǔ)充左卡尼汀是改善患者貧血的有效途徑,與促進(jìn)細(xì)胞正常能量代謝過程、延長紅細(xì)胞壽命具有因果關(guān)聯(lián)[13]。與單純補(bǔ)充促紅細(xì)胞生成素相比,聯(lián)合應(yīng)用左卡尼汀療效更為顯著,總有效率高達(dá)94.44%。
另一方面,腎性貧血作為是慢性腎衰患者合并心血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險因素,長期心肌缺血缺氧而受損后基因表達(dá)致使復(fù)雜分子、細(xì)胞和細(xì)胞間質(zhì)改變,心肌細(xì)胞由于貧血缺乏有效血供,心室舒張期順應(yīng)性下降引發(fā)心室重構(gòu),心臟正常形態(tài)結(jié)構(gòu)及功能亦隨之改變[14-15]。通過對比兩組治療前后超聲心動圖指標(biāo)發(fā)現(xiàn),研究組治療后左室射血分?jǐn)?shù)明顯提高,測定左心房內(nèi)徑、左心室舒張末內(nèi)徑、左心室心肌質(zhì)量指數(shù)則出現(xiàn)顯著下降,對照組相關(guān)指標(biāo)變化不明顯,該結(jié)果揭示左卡尼汀可有效逆轉(zhuǎn)左心室肥厚與左心室舒張功能異常癥狀,降低心臟容量負(fù)荷,減少心力衰竭的發(fā)生[16-17]。分析作用機(jī)制可能是:左卡尼汀其促能量代謝作用使以心肌細(xì)胞無氧酵解為主轉(zhuǎn)為脂肪氧化為主,恢復(fù)正常能量代謝過程,降低了游離脂肪酸、氧自由基對心肌細(xì)胞的毒性損傷[17]。左卡尼汀有助于增加紅細(xì)胞向心肌細(xì)胞供氧,保護(hù)紅細(xì)胞膜不易崩解[18],維持其穩(wěn)定性,并提高心肌耐氧能力,提高組織器官供能[19]。另外本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),聯(lián)合應(yīng)用左卡尼汀并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率,偶有不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療也可明顯好轉(zhuǎn),安全性較好。
綜上所述,左卡尼汀注射液可有效改善維持性血液透析患者腎性貧血癥狀,療效顯著,同時可促進(jìn)心肌恢復(fù)正常的能量代謝,逆轉(zhuǎn)左心室肥厚及左心室舒張功能異常,對心臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能的恢復(fù)具有積極效果。