歐陽(yáng)山丹, 林珍, 李阿云

(中國(guó)人民解放軍陸軍第七十三集團(tuán)軍醫(yī)院 & 中國(guó)人民解放軍第一七四醫(yī)院 藥劑科, 福建 廈門(mén) 361003)

腎性貧血是維持性血液透析患者臨床常見(jiàn)并發(fā)癥，主要由腎臟促紅細(xì)胞生成素分泌不足或血漿內(nèi)的毒性代謝物干擾紅細(xì)胞生成以及代謝所致，嚴(yán)重者甚至誘發(fā)心絞痛或心力衰竭死亡[1-2]。腎性貧血易導(dǎo)致組織缺氧，引發(fā)心排量增大，心肌肥厚，心臟結(jié)構(gòu)及功能改變，對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后造成極為不利的影響，諸多研究認(rèn)為長(zhǎng)期血液透析導(dǎo)致機(jī)體喪失大量左卡尼汀，是引發(fā)腎性貧血及心臟結(jié)構(gòu)改變的重要原因[3-4]。左卡尼汀，也稱(chēng)左旋肉毒堿，是一種氨基酸衍生物，具有氨基酸與維生素特性，可運(yùn)載長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入線(xiàn)粒體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，參與β-氧化代謝過(guò)程，并清除線(xiàn)粒體潛在脂肪酸毒性代謝物。研究認(rèn)為，左卡尼汀不僅可以有效提高促紅細(xì)胞生成素的功效，還可保護(hù)因缺氧缺血而引起的心肌損傷，有效維持正常的心臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)與功能[5]。本研究對(duì)腎性貧血患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用左卡尼汀，觀察其對(duì)腎性貧血療效及心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年9月～2018年9月收治的腎性貧血患者180例作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有病例均符合《腎性貧血診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[6]相關(guān)腎性貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)，(2)維持性血液透析齡>6個(gè)月，(3)血紅蛋白(Hb)含量50～90 g/L、紅細(xì)胞壓積(Hct)<30%，(4)患者均自愿參與本研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心力衰竭、急性心肌梗死急性期、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、重度貧血、惡性腫瘤患者。將入選病例按照隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組與研究組。研究組90例，男59例，女31例；年齡43～63歲，平均年齡(53.9±11.2)歲；透析齡10～57個(gè)月，平均透析齡(36.72±13.41)月。對(duì)照組90例，男55例，女35例；年齡40～67歲，平均年齡(51.47±10.60)歲；透析齡9～54個(gè)月，平均透析齡(35.82±12.80)月。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，兩組患者性別、年齡、透析齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

兩組均使用4008S型血液透析機(jī)進(jìn)行維持性血液透析治療，每周接受2～3次血透治療。對(duì)照組患者在每次血液透析結(jié)束后給予人重組促紅細(xì)胞生成素于上臂三角肌外側(cè)皮下注射，劑量80～120 IU/kg，同時(shí)口服葉酸、鐵劑及維生素B12等藥物輔助治療；研究組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用左卡尼汀，將2 g左卡尼汀溶于20 mL生理鹽水，在患者透析結(jié)束后緩慢靜脈注射。兩組患者每個(gè)月均抽取靜脈血檢測(cè)血常規(guī)，記錄Hb、Hct；若檢測(cè)結(jié)果顯示Hb>100 g/L、Hct>30%，則人重組促紅細(xì)胞生成素使用量在原有用量基礎(chǔ)上降低1/4～1/3；若患者血常規(guī)指標(biāo)未達(dá)標(biāo)，需增加人重組紅細(xì)胞生成素15～35 IU/kg劑量，但總劑量不得超過(guò)220 IU/kg，使Hb及Hct維持在100～120 g/L及30%～35%，兩組均持續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄兩組患者治療前、治療12周時(shí)體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、Hb、Hct、血清白蛋白(ALB)水平。比較兩組患者的治療效果：顯效，治療后Hb上升>30 g/L、Hct上升>10%；有效，治療后Hb上升>15 g/L、Hct上升>5%；無(wú)效，治療后Hb上升<15 g/L、Hct上升<5%；總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)目×100%。兩組患者治療前及治療12周時(shí)行超聲心動(dòng)圖檢查，測(cè)定左心房?jī)?nèi)徑(LAD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室心肌質(zhì)量指數(shù)(LVMI)，比較超聲心動(dòng)圖各指標(biāo)差異。記錄兩組患者不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 BMI、Hb、Hct及ALB

兩組治療前BMI、Hb、Hct及ALB水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周時(shí)，兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)與治療前比較顯著上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；研究組患者治療12周時(shí)，BMI、Hb、Hct及ALB水平均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組腎性貧血患者治療前后BMI、Hb、Hct及Tab.1 Comparison of clinical indicators before and after treatment in both groups

(1)與治療前比較，P<0.05；(2)與對(duì)照組比較，P<0.05

2.2 療效

研究組總有效率為94.44%，顯著高于對(duì)照組的84.44%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組腎性貧血患者的療效比較(n,%)Tab.2 Comparison of therapeutic effects between both groups

(1)與對(duì)照組比較，P<0.05

2.3 LAD、LVEF、LVEDD及LVMI

超聲心動(dòng)圖結(jié)果顯示，兩組患者治療前LAD、LVEF、LVEDD及LVMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12周時(shí)，研究組LAD、LVEDD及LVMI與治療前比較顯著下降、LVEF顯著上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但對(duì)照組治療12周時(shí)各指標(biāo)與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究組治療12周時(shí)，LAD、LVEF及LVEDD顯著低于同時(shí)段對(duì)照組，LVEF顯著高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組腎性貧血患者治療前后LAD、LVEF、LVEDD及Tab.3 Comparison of echocardiographic parameters between two groups

(1)與治療前比較，P<0.05；(2)與對(duì)照組比較，P<0.05

2.4 不良反應(yīng)

治療期間，研究組發(fā)生血壓升高6例，輕度胃腸反應(yīng)4例，血小板降低2例；對(duì)照組發(fā)生血壓升高8例，輕度胃腸反應(yīng)5例，血小板降低3例；兩組發(fā)生不良反應(yīng)的患者，經(jīng)對(duì)癥治療或停藥后癥狀均得到緩解。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%，低于對(duì)照組的17.78%，但兩組不良反應(yīng)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

近年來(lái)，我國(guó)慢性腎衰竭發(fā)病形勢(shì)日趨嚴(yán)峻，該病治療周期長(zhǎng)，并發(fā)癥多，給患者及社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。隨著病情進(jìn)展，多數(shù)維持性血液透析患者均會(huì)并發(fā)腎性貧血，臨床需要積極采取手段緩解貧血癥狀，否則持續(xù)貧血會(huì)對(duì)治療效果及生存質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。醫(yī)學(xué)研究已確證，患者腎臟分泌促紅細(xì)胞生成素減少是造成腎性貧血的主要原因，隨著臨床研究深入，通過(guò)補(bǔ)充外源性人重組促紅細(xì)胞生成素可有效促進(jìn)血紅細(xì)胞分化，多數(shù)患者可顯著緩解貧血癥狀，已在臨床中得到廣泛應(yīng)用[7]。但仍有部分患者在接受促紅細(xì)胞生成素治療后效果并不明顯，長(zhǎng)期低血低氧環(huán)境導(dǎo)致左心室長(zhǎng)期高負(fù)荷，心肌細(xì)胞能量代謝方式改變，出現(xiàn)左心室肥大為主要特征的心臟結(jié)構(gòu)功能改變，極易導(dǎo)致心絞痛或心力衰竭死亡[8]。近來(lái)，越來(lái)越多的科研指向左卡尼汀缺乏是出現(xiàn)腎性貧血及心臟結(jié)構(gòu)功能改變的重要原因，能量代謝異常是腎性貧血發(fā)生機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)[9]。左卡尼汀是一種氨基酸衍生物，參與細(xì)胞能量代謝過(guò)程，可促進(jìn)長(zhǎng)鏈脂肪酸運(yùn)送至線(xiàn)粒體進(jìn)行β-氧化，生成三磷酸腺苷，同時(shí)刺激肝臟酮體生成，調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體內(nèi)乙酰輔酶A/輔酶A比率，發(fā)揮酰化解毒功效等[10]。機(jī)體缺乏左卡尼汀將嚴(yán)重影響紅細(xì)胞線(xiàn)粒體內(nèi)游離脂肪酸正常氧化代謝，脂類(lèi)在胞漿中過(guò)量聚集，無(wú)法通過(guò)有氧代謝提供能量，伴隨乙酰輔酶A在線(xiàn)粒體中無(wú)法正常降解，大量氧自由基累積之后對(duì)紅細(xì)胞產(chǎn)生毒性，降低紅細(xì)胞壽命，貧血癥狀?lèi)夯痆11]。

內(nèi)源性左卡尼汀主要由肝、腎等臟器合成，進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)而發(fā)揮生理功效。但維持性血液透析患者由于飲食限制、營(yíng)養(yǎng)攝入水平較低以及透析清除作用而出現(xiàn)嚴(yán)重左卡尼汀缺乏，尤其是血液透析過(guò)程中，可清除約60%～70%左卡尼汀，隨著透析齡的增加，缺乏現(xiàn)象愈發(fā)嚴(yán)重[12]，引發(fā)促紅細(xì)胞生成素抵抗，影響正常生理代謝過(guò)程。本研究中所有病例均采用外源性人重組促紅細(xì)胞生成素治療，研究組則在此基礎(chǔ)上補(bǔ)充大量外源性左卡尼汀，結(jié)果顯示，治療后研究組體質(zhì)量指數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積及白蛋白水平均有顯著提升，且指標(biāo)改善效果優(yōu)于對(duì)照組，提示補(bǔ)充左卡尼汀是改善患者貧血的有效途徑，與促進(jìn)細(xì)胞正常能量代謝過(guò)程、延長(zhǎng)紅細(xì)胞壽命具有因果關(guān)聯(lián)[13]。與單純補(bǔ)充促紅細(xì)胞生成素相比，聯(lián)合應(yīng)用左卡尼汀療效更為顯著，總有效率高達(dá)94.44%。

另一方面，腎性貧血作為是慢性腎衰患者合并心血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，長(zhǎng)期心肌缺血缺氧而受損后基因表達(dá)致使復(fù)雜分子、細(xì)胞和細(xì)胞間質(zhì)改變，心肌細(xì)胞由于貧血缺乏有效血供，心室舒張期順應(yīng)性下降引發(fā)心室重構(gòu)，心臟正常形態(tài)結(jié)構(gòu)及功能亦隨之改變[14-15]。通過(guò)對(duì)比兩組治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，研究組治療后左室射血分?jǐn)?shù)明顯提高，測(cè)定左心房?jī)?nèi)徑、左心室舒張末內(nèi)徑、左心室心肌質(zhì)量指數(shù)則出現(xiàn)顯著下降，對(duì)照組相關(guān)指標(biāo)變化不明顯，該結(jié)果揭示左卡尼汀可有效逆轉(zhuǎn)左心室肥厚與左心室舒張功能異常癥狀，降低心臟容量負(fù)荷，減少心力衰竭的發(fā)生[16-17]。分析作用機(jī)制可能是：左卡尼汀其促能量代謝作用使以心肌細(xì)胞無(wú)氧酵解為主轉(zhuǎn)為脂肪氧化為主，恢復(fù)正常能量代謝過(guò)程，降低了游離脂肪酸、氧自由基對(duì)心肌細(xì)胞的毒性損傷[17]。左卡尼汀有助于增加紅細(xì)胞向心肌細(xì)胞供氧，保護(hù)紅細(xì)胞膜不易崩解[18]，維持其穩(wěn)定性，并提高心肌耐氧能力，提高組織器官供能[19]。另外本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用左卡尼汀并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，偶有不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療也可明顯好轉(zhuǎn)，安全性較好。

綜上所述，左卡尼汀注射液可有效改善維持性血液透析患者腎性貧血癥狀，療效顯著，同時(shí)可促進(jìn)心肌恢復(fù)正常的能量代謝，逆轉(zhuǎn)左心室肥厚及左心室舒張功能異常，對(duì)心臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能的恢復(fù)具有積極效果。