孫 茜 朱光發(fā)

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種具有氣流受限特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展。慢性肺源性心臟病是COPD常見的并發(fā)癥之一，其存在增加了COPD患者的病死率。慢性阻塞性肺疾病引起慢性肺源性心臟病是由于肺循環(huán)阻力增加、肺動(dòng)脈高壓，進(jìn)而引起右心室肥厚、擴(kuò)大，甚至心力衰竭。病情一旦發(fā)展到失代償期，表現(xiàn)危重，治愈較困難。因此早期診斷、治療COPD合并慢性肺源性心臟病對(duì)改善COPD預(yù)后有著重要的臨床意義。

目前有多種血清學(xué)指標(biāo)用于輔助早期診斷COPD合并慢性肺源性心臟病，如BNP、內(nèi)皮素-1、hs-CPR、IL-6及TNF-α等[1-4]。目前尚無特異性血清學(xué)指標(biāo)用于早期診斷COPD合并慢性肺源性心臟病。血清糖類抗原CA125（cancer antigen125，CA125）是肺腫瘤標(biāo)志物中的一個(gè)重要指標(biāo)，不但廣泛應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)疾病的診斷，而且在卵巢癌、胃腸道腫瘤、腦膠質(zhì)瘤等疾病的診斷中具有重要價(jià)值[5]，還可被用于慢性心力衰竭的鑒別診斷[6]。最新研究表明[7]，CA125在繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的COPD患者血清中顯著升高，且與肺動(dòng)脈收縮壓（systolic pulmonary artery pressure，SPAP）呈正相關(guān)，提示血清CA125可被用于判斷COPD患者是否合并肺動(dòng)脈高壓。COPD患者合并慢性肺源性心臟病時(shí)，血清CA125的表達(dá)水平迄今仍不清楚。通過對(duì)294例COPD合并慢性肺源性心臟病患者，和234例單純COPD患者進(jìn)行血清CAl25的檢測(cè)，旨在探討血清CA125在早期識(shí)別慢性阻塞性肺疾病合并慢性肺源性心臟病的臨床應(yīng)用價(jià)值。

資料與方法

1.臨床資料 選擇首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，2017年1月至2017年12月，收治的COPD患者。入院標(biāo)準(zhǔn)符合2018年GOLD指南制定的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除惡性腫瘤、冠心病、左心功能不全、原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、肺栓塞、糖尿病、支氣管哮喘、活動(dòng)性肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張及腎功能不全的患者。所有患者均行詳細(xì)的問診、體格檢查、超聲心動(dòng)圖檢查。根據(jù)1977年全國(guó)第二次肺心病專業(yè)會(huì)議修訂的慢性肺性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，將入選患者分為以下兩組：COPD合并慢性肺源性心臟病組（294例），年齡（70±8）歲，其中男性211例；單純COPD組（234例），年齡（68±7）歲，其中男性158例。

2.研究方法 由有經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查。于入院次日空腹抽取所有患者靜脈血，分離血清，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)肺腫瘤標(biāo)志物水平，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）、血清骨膠素（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）、糖類抗原（cancer antigen125，CA125）、胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin-releasing peptide precursor，ProGRP）。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.臨床資料分析 COPD合并慢性肺源性心臟病組、單純COPD組的基本資料見表1。兩組患者年齡、性別、BMI、吸煙指數(shù)在各組間，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。根據(jù)三尖瓣反流速度估算肺動(dòng)脈收縮壓（SPAP），結(jié)果顯示COPD合并慢性肺源性心臟病組的SPAP為（54.1±11.4）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），單純COPD組無肺動(dòng)脈高壓（SPAP＜36 mmHg）。

表1 兩組患者基本資料比較[，n（%）]

表1 兩組患者基本資料比較[，n（%）]

項(xiàng)目 COPD合并慢性肺源性心臟病組（n=294）單純COPD組（n=234） P值年齡/歲 70±8 68±7 ＞0.05男性 211（71.8） 158（63.5） ＞0.05女性 83（28.2） 76（32.5） ＞0.05 BMI/（kg/m2） 23.1±3.01 21.4±2.21 ＞0.05吸煙指數(shù)/（支/年） 806±266 786±286 ＞0.05 SPAP/mmHg 54.1±11.4 ＜36 —

2.血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè) COPD合并慢性肺源性心臟病組患者血清CA125水平（53.4±8.86）U/mL較單純COPD組患者血清CA125水平升高（27.7±6.78）U/mL（P＜0.05，表2），且COPD合并慢性肺源性心臟病組患者血清CA125水平高于正常值（0～35）U/mL，單純COPD組患者血清CA125水平在正常范圍內(nèi)。其它肺腫瘤標(biāo)志物CEA、SCC、CYFRA21-1、ProGRP的血清水平在各組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

表2 兩組患者血清肺腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果（）

表2 兩組患者血清肺腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果（）

項(xiàng)目 COPD合并慢性肺源性心臟病組（n=294）單純COPD組（n=234） P值CEA/（μg/L） 2.35±0.34 2.58±0.40 ＞0.05 SCC/（μg/L） 1.30±0.19 1.10±0.15 ＞0.05 CYFRA21-1/（μg/L） 2.88±0.23 3.07±0.30 ＞0.05 CA125/（U/mL） 53.40±8.86 27.70±6.78 ＜0.05 ProGRP/（ng/L） 50.30±5.89 46.43±4.88 ＞0.05

討論

COPD是多種因素參與的氣道慢性炎癥性疾病，在患者體內(nèi)存在持續(xù)性、低水平的系統(tǒng)性炎癥，除肺部炎癥反應(yīng)外，全身炎癥應(yīng)答亦參與其發(fā)病過程[9]。在COPD病程中，多種炎癥介質(zhì)及缺氧可破壞肺部毛細(xì)血管，微血管床重構(gòu)，甚至微血栓形成，增加了肺循環(huán)阻力，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓，進(jìn)而引起右心室肥厚、擴(kuò)大，甚至心力衰竭。目前慢性肺源性心臟病的診斷主要根據(jù)慢性胸肺疾患病史，臨床表現(xiàn)，胸X線、心電圖及超聲心動(dòng)圖等檢查，具有肺動(dòng)脈高壓，右心增大或右心衰竭，且排除其他心臟病。雖然超聲心動(dòng)圖可以協(xié)助診斷慢性肺源性心臟病，但由于超聲醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)不足或三尖瓣反流不明顯，部分早期慢性肺源性心臟病患者可能被漏診。近年已有多種血清學(xué)指標(biāo)被用于早期預(yù)測(cè)或診斷COPD患者中慢性肺源性心臟病的發(fā)生[10]，但有關(guān)血清CA125在本病中作用的研究仍相對(duì)較少。

CA125發(fā)現(xiàn)于1981年。Bast等[11]用卵巢漿液性乳突狀囊腺癌細(xì)胞系OVCA433免疫BALB/c小鼠，并與骨髓瘤雜交純化得到一株單克隆抗體，將其命名為OC125，對(duì)應(yīng)抗原命名為CAl25。CA125是一種不均一的黏蛋白樣糖蛋白，主要在呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道的上皮細(xì)胞表達(dá)[12]。在呼吸道中，CA125分布于杯狀上皮細(xì)胞和黏膜下黏液細(xì)胞。當(dāng)氣道炎癥發(fā)生時(shí)，會(huì)促使杯狀細(xì)胞增生，黏液細(xì)胞分泌增加，從而促進(jìn)黏蛋白的合成和分泌增加[13]。CA125合成并儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)，通常由于細(xì)胞間連接和基底膜的阻擋作用而無法入血，故健康人血清中濃度非常低。正常人的血清CA125平均水平≤35 U/mL，當(dāng)超過正常水平兩倍時(shí)，需進(jìn)一步完善相關(guān)檢查排除惡性腫瘤。血清CA125被認(rèn)為是卵巢癌最重要的相關(guān)抗原，是目前最可靠的卵巢癌血清學(xué)診斷指標(biāo)。1999年，Nagele等[14]研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭患者血清CA125水平顯著高于健康對(duì)照組，而其升高程度與心功能惡化的程度呈正相關(guān)。已有文獻(xiàn)報(bào)道[15-16]，血清CA125還可被用于心力衰竭的鑒別診斷。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[17]，血清CA125與慢性心力衰竭的嚴(yán)重程度及液體潴留有關(guān)，但與射血分?jǐn)?shù)、左心室內(nèi)徑無關(guān)；右心功能不全時(shí)，血清CA125與右心室腔擴(kuò)大有關(guān)，但通過對(duì)肺動(dòng)脈壓力等多個(gè)變量校正后，發(fā)現(xiàn)升高的血清CA125僅僅與右心功能不全有關(guān)。以上研究提示，心腔壓力增加可能是血清CA125表達(dá)水平上調(diào)的一個(gè)機(jī)制。

有研究指出，CAl25對(duì)慢性肺源性心臟病患者心功能不全有提示作用[17]，心功能不全患者血清CAl25濃度的升高可能與心包、胸膜或其他間皮細(xì)胞受機(jī)械壓力及炎癥刺激有關(guān)[18]。目前已有部分研究探索血清CA125在COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓中的作用[7，19]。研究顯示[7]，與單純穩(wěn)定期COPD患者相比，血清CA125在繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的穩(wěn)定期COPD患者血清中顯著升高，且與SPAP呈正相關(guān)，提示血清CA125可用于識(shí)別穩(wěn)定期COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓。另有研究顯示血清CA125水平與慢性肺源性心臟病患者的心功能有關(guān)，在一定程度上呈現(xiàn)正相關(guān)[20]。然而血清CA125水平是否能夠用于診斷COPD引起的慢性肺源性心臟病，目前仍不清楚。本研究對(duì)可能影響血清CA125的因素（年齡、性別、BMI、吸煙指數(shù)）在兩組患者進(jìn)行匹配后，結(jié)果表明單純COPD組患者的血清CA125在正常范圍內(nèi)，COPD合并慢性肺源性心臟病組患者升高。因此，血清CA125的升高可能可以用于早期識(shí)別COPD患者中慢性肺源性心臟病的發(fā)生。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)血清CA125在COPD合并慢性肺源性心臟病患者血清中升高。提示早期、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清CA125水平變化，當(dāng)血清CAl25的水平高于正常值時(shí)需要引起高度重視，以便能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)和估測(cè)COPD患者慢性肺源性心臟病的發(fā)生，為早期診斷、治療及預(yù)測(cè)和改善預(yù)后提供幫助。