陸俊杰，張 洋，張清清，陳國芳，鄭 偉，王 磊，張冠群，傅新民

江蘇省徐州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 (徐州 221009)

急性腦梗死發(fā)生4.5 h內(nèi)為最佳的靜脈溶栓時(shí)機(jī)。但其再通血管的效率僅為30%左右，良好預(yù)后僅為15%左右，且時(shí)間窗僅為4.5 h以內(nèi)。臨床上大部分患者過了靜脈溶栓時(shí)間窗，我們償試動(dòng)脈溶栓、機(jī)械碎栓、以及支架取栓等血管內(nèi)治療開通閉塞的血管，挽救缺血半暗帶神經(jīng)血管單元。進(jìn)行血管內(nèi)治療不僅能夠充分地估患者病變血管的情況，經(jīng)微導(dǎo)管超選到責(zé)任動(dòng)脈血管內(nèi)注射小劑量的替羅非班，利用腦動(dòng)脈支架等進(jìn)行取栓治療，必要時(shí)對(duì)狹窄血管進(jìn)行球囊擴(kuò)張和(或)支架植入術(shù)以開通閉塞的腦動(dòng)脈，盡快恢復(fù)腦血管血流供應(yīng)，減少腦組織梗死范圍，從而減少缺血性腦卒中的后遺癥或死亡率。動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死行機(jī)械取栓治療時(shí)，容易出現(xiàn)血管內(nèi)皮損傷、血小板活化，進(jìn)而出現(xiàn)原位血栓形成，并引起血管再閉塞。而亞洲人群顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率更高。

顱內(nèi)閉塞血管能否及時(shí)再通與急性腦梗死患者的預(yù)后密切相關(guān)。 近幾年來,我院應(yīng)用Solitaire AB支架機(jī)械取栓聯(lián)合經(jīng)微導(dǎo)管注射小劑量替羅非班、球囊擴(kuò)張和(或)支架植入等多模式血管內(nèi)治療顱內(nèi)大血管閉塞性急性腦梗死，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 2015年7月至2018年3月在徐州市中心醫(yī)院急診或由外院120救護(hù)車轉(zhuǎn)來本院急診的患者，通過綠色通道優(yōu)先入住醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科卒中病區(qū)，在急診優(yōu)先行頭頸聯(lián)合CTA檢查，部分患者優(yōu)先行頭顱MRA檢查，以上二者之一影像學(xué)檢查提示本次急性腦梗死患者的顱內(nèi)責(zé)任大血管完全閉塞，患者家屬知情同意后，患者直接由急診室進(jìn)入本院導(dǎo)管室行急診腦血管造影，并進(jìn)行多模式血管內(nèi)治療，連續(xù)入選示責(zé)任血管完全閉塞的急性腦梗死患者共106例。入選標(biāo)準(zhǔn):年齡18～86歲;臨床診斷急性腦梗死,且美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分(NIHSS)>6分,持續(xù)30 min以上;發(fā)病時(shí)間8 h 內(nèi)(后循環(huán)根據(jù)情況最多不超過12 h )的患者，影像證實(shí)(CTA/MRA/DSA)的顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞:頸內(nèi)動(dòng)脈 ，大腦中動(dòng)脈M1/M2段，大腦前動(dòng)脈A1/A2段，基底動(dòng)脈，椎動(dòng)脈V4段，大腦后動(dòng)脈P1段；本次卒中之前mRS評(píng)分>2分；預(yù)期壽命小于3個(gè)月的患者或因其它原因無法完成該研究；DSA檢查禁忌，嚴(yán)重造影劑過敏或碘造影劑絕對(duì)禁忌；妊娠試驗(yàn)陰性但拒絕采取有效避孕措施的育齡期女性，妊娠期或哺乳期婦女；因精神疾患、認(rèn)知或情緒障礙無法完成本研究者;經(jīng)腦動(dòng)脈支架取栓治療不超過2次后，仍有21例患者仍未再通,再次支架取栓聯(lián)合經(jīng)微導(dǎo)管注射替羅非班，15 min內(nèi)經(jīng)微導(dǎo)管注入0.2μg/(kg·min)，之后繼以0.1μg/(kg·min)的速率持續(xù)23.75 h外周靜脈泵入。在腦血管造影期間、血管內(nèi)治療術(shù)中和術(shù)后均不間斷，持續(xù)共計(jì)24 h后停用替羅非班。

2 治療方法 患者入院后經(jīng)綠色通道盡快完成術(shù)前相關(guān)檢查以排除禁忌癥，同時(shí)簽署知情同意書，并控制血壓,維持水電解質(zhì)、酸堿平衡等術(shù)前準(zhǔn)備。包括急診行頭顱CT、頭顱MRI +DWI+MRA或頭頸聯(lián)合CTA檢查，影像學(xué)檢查提示腦動(dòng)脈閉塞后立即行DSA及綜合血管內(nèi)治療。患者術(shù)前取平臥位，采取局麻，必要時(shí)全麻麻醉下，右側(cè)股動(dòng)脈處置入動(dòng)脈鞘管，行全腦血管造影以明確病變部位并評(píng)估側(cè)支代償情況。如發(fā)現(xiàn)血管閉塞或次全閉塞且為責(zé)任血管，則行血管內(nèi)治療(圖1)。微導(dǎo)管內(nèi)注入替羅非班，總量0.2μg/(kg·min)。15min后再次行支架取栓術(shù)，同時(shí)外周靜脈繼續(xù)泵入替羅非班0.1μg/(kg·min)。準(zhǔn)確定位后進(jìn)行支架取栓術(shù)(圖2)。然后根據(jù)病變血管直徑選用合適Solitaire AB 支架置入病變血管內(nèi)并展開行取栓治療(圖3)。必要時(shí)可行多次取栓,一般不超過3次，復(fù)查造影觀察病灶血管是否通暢(圖4)。

復(fù)查造影示血管前向血流通暢，TICI分級(jí)2b以上，則局部縫合器縫合股動(dòng)脈穿刺處并加壓包扎,手術(shù)完成。術(shù)后根據(jù)情況給予以分子肝素鈣(0.4ml/d)抗凝，并給予尼莫通(5ml/h)解除腦血管痙攣， 控制收縮壓在110～140mmHg。 如果術(shù)前或術(shù)中給予rt-PA的患者則術(shù)后24 h再服用用阿司匹林100mg/d、 氯吡格雷75mg/d，并維持治療1個(gè)月,1月后僅單獨(dú)長期口服拜阿司匹林100mg/d。如果患者沒有行rt-PA靜脈或動(dòng)脈溶栓治療，則立即給予阿斯匹林及氯吡格雷口服或鼻飼。如果術(shù)中行球囊擴(kuò)張及支架植入術(shù)，則口服拜阿司匹林100mg/d、 氯吡格雷75mg/d,共計(jì)3～6個(gè)月，并且術(shù)中給予負(fù)荷量的阿斯匹林300mg ,氯吡格雷300mg 一次納肛或者術(shù)中及術(shù)后持續(xù)泵入替羅非班0.1μg(kg·min)共計(jì)24h，3～6個(gè)月后行阿斯匹林100mg/d或氯吡格雷100mg/d長期服用。

3 觀察項(xiàng)目 術(shù)后腦梗死溶栓治療分級(jí)(TICI),術(shù)后TICI分級(jí)<2b級(jí)定義為腦灌注不良[1]。介入治療后5～7 d復(fù)查頭顱DWI+MRA或頭顱聯(lián)合CTA檢查，評(píng)估腦血管再通情況。院內(nèi)及出院后30 d的主要不良腦血管事件，包括：死亡、非致命性再梗死、靶血管血運(yùn)重建。對(duì)比患者術(shù)前、出院時(shí)的NIHSS評(píng)分。出院后隨訪方式為電話詢問以及門診復(fù)診。院內(nèi)出血事件的發(fā)生率?；颊咝g(shù)后3 個(gè)月改良Rankin評(píng)分(modified rankin scale,mRS)評(píng)估患者的預(yù)后狀況等。

結(jié) 果

21例患者行補(bǔ)救性血管內(nèi)治療患者中：分別有大腦中動(dòng)脈及頸內(nèi)動(dòng)脈血栓形成1例，單純頸內(nèi)動(dòng)脈血栓形成4例,單純大腦中動(dòng)脈血栓形成7例，,基底動(dòng)脈及其分支血栓形成9例。閉塞血管復(fù)查造影示TICI分級(jí)在2b級(jí)以下，經(jīng)補(bǔ)救性血管再通治療后術(shù)后腦梗死溶栓治療分級(jí)TICI 2b/3級(jí)18例(85.7%)?；颊呔窗l(fā)生再發(fā)腦梗死及責(zé)任血管血運(yùn)重建事件。良好預(yù)后10例(47.6%)。所有患者均未出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血。住院及隨訪期間，2例患者在術(shù)后死亡，1例術(shù)后3d因腦疝死亡，1例術(shù)后半月因肺部感染死亡。術(shù)前患者 NIHSS 平均評(píng)分為(14．56±5．87) 分,術(shù)后1周平均評(píng)分為(4．39±3．24)分,手術(shù)前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。術(shù)前與術(shù)后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

討 論

急性腦梗死經(jīng)血管內(nèi)介入治療或靜脈溶栓治療后即便梗死相關(guān)動(dòng)脈前向血流恢復(fù)TICI 3級(jí)，但達(dá)不到組織水平真正意義上的再灌注，因?yàn)殡m然罪犯血管再通，但腦細(xì)胞有效灌注量有限，即無效再通。臨床可表現(xiàn)為顱內(nèi)閉塞動(dòng)脈成功再通后近遠(yuǎn)期預(yù)后不理想，神經(jīng)癥狀進(jìn)行性惡化。

近年來，針對(duì)急性腦梗梗死再灌注治療后的微循環(huán)障礙，國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了大量研究，這些研究主要集中在如何減少和防止微循環(huán)栓塞以及阻斷導(dǎo)致再灌注損傷的各個(gè)通路，如氧離子自由基釋放、中性粒細(xì)胞聚集阻塞毛細(xì)血管、細(xì)胞和間質(zhì)性水腫、微血管痙攣、內(nèi)皮功能失調(diào)等腦保護(hù)各個(gè)方面。

在腦梗死患者血栓早期形成過程中血小板起到了至關(guān)重要的作用，膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑可以減輕血栓的形成，減輕對(duì)微循環(huán)的破壞作用，從而提高腦細(xì)胞組織再灌注水平。腦血管造影顯示罪犯病變?yōu)楦哐ㄘ?fù)荷病變、支架內(nèi)血栓形成率較高，積極應(yīng)用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅱ a受體拮抗劑可以減少再通血管的再次閉塞可能性，提高腦細(xì)胞組織水平再灌注效果。動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死行機(jī)械取栓治療時(shí)，容易出現(xiàn)血管內(nèi)皮損傷、血小板活化，并引起血管再閉塞[2]。 而亞洲人群顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率更高[3]。既往研究也發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者行機(jī)械取栓治療時(shí)， 發(fā)生再閉塞的概率較高，為16%～18%[4]。 因此，尋找一種能夠預(yù)防機(jī)械取栓后血管再閉塞的治療方法具有非常重要的臨床意義。

替羅非班是一種選擇性非肽類血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑，可以抑制血小板聚集，從而預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死取栓后原位血栓導(dǎo)致的再閉塞。 同時(shí)，替羅非班應(yīng)用于急性腦梗死的安全性已被急性缺血性卒中替羅非班安全性試驗(yàn)所驗(yàn)證[5]。

急性腦梗死的病變血管往往有較高的血栓負(fù)荷和較多的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊碎片，藥物治療在這些方面有一定的局限性。腦血管支架取栓主要應(yīng)用于罪犯血管血栓負(fù)荷或直徑較大和顱內(nèi)責(zé)任動(dòng)脈已經(jīng)完全閉塞的患者，可以直接拉出懸浮于支架上的血栓和致栓物質(zhì)(病灶處所釋放的炎癥介質(zhì)和血管活性物質(zhì))。盡管通過急性腦梗死的機(jī)械取栓治療，患者的90d預(yù)后已經(jīng)得到很大改善[6]，但是仍然有部分患者由于血管無法成功再通而導(dǎo)致預(yù)后不良。 既往相關(guān)研究報(bào)道患者經(jīng)過血管內(nèi)治療后責(zé)任血管的再通率為 66%～76%，而90d預(yù)后良好的比例為32.6%～43.7%[7]。本研究中，治療組患者的血管再通率為88.3%，功能良好率為61.7%。

我們推測(cè)在急性機(jī)械取栓的治療中，大部分血管再閉塞的發(fā)生均與原位血栓形成有關(guān)。當(dāng)在機(jī)械取栓的過程中發(fā)生血管再閉塞時(shí)，再次取栓后動(dòng)脈內(nèi)給予低劑量替羅非班，可以預(yù)防血管再閉塞的發(fā)生，這也得到了本研究結(jié)果的支持。Kim等[8]報(bào)道動(dòng)脈內(nèi)使用替羅非班聯(lián)合血管內(nèi)治療可以減少患者的梗死面積，改善再灌注，并減少再閉塞的發(fā)生。

急性腦梗死患者在進(jìn)行機(jī)械取栓治療時(shí)，血管再閉塞的發(fā)生率高，而動(dòng)脈內(nèi)小劑量應(yīng)用替羅非班可以預(yù)防血管再閉塞的發(fā)生，同時(shí)能夠改善患者的預(yù)后。本研究在4.5 h內(nèi)時(shí)間窗內(nèi)除了藥物靜脈溶栓外，還可行藥物動(dòng)脈溶栓[9]、血管內(nèi)機(jī)械碎栓或取栓或進(jìn)行血管球囊成形術(shù)，必要時(shí)行腦血管支架植入術(shù)以及上述方法的聯(lián)合使用等[10-11]。

血管內(nèi)支架取栓治療AIS作為一項(xiàng)新技術(shù)，可快速恢復(fù)血流,提高臨床預(yù)后,特別是時(shí)間就是大腦，越早開通血管，腦血流越早恢復(fù)，患者恢復(fù)的可能性越大[12]，目前此項(xiàng)血管內(nèi)治療技術(shù)還缺少大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持，需進(jìn)一步研究論證。本實(shí)驗(yàn)可以證明此技術(shù)的有效性，同時(shí)Solitaire AB支架取栓技術(shù)不斷成熟也增加了手術(shù)的安全性，且大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，與之單純?nèi)芩ㄏ啾?，Solitaire AB支架取栓術(shù)更能改善患者的預(yù)后[13]。 本組21例患者經(jīng)微導(dǎo)管注射替羅非班聯(lián)合支架取栓或必要時(shí)球囊擴(kuò)張或支架植入術(shù)后取得滿意的結(jié)果，再次證實(shí)了該方法對(duì)治療急性缺血性卒中的可行性。 部分患者術(shù)后血管完全再通，雖復(fù)查MRI仍有新發(fā)梗塞灶，但癥狀較前明顯改善。病灶與缺血發(fā)生時(shí)腦組織發(fā)生不可逆性梗死或取栓過程中不可避免的小血栓脫落有關(guān)。取栓裝置造成的血管壁損傷也可以造成書中出血,再灌注損傷、溶栓藥物使用以及聯(lián)合抗血小板、抗凝治療等也可能導(dǎo)致術(shù)后出血[14]。本實(shí)驗(yàn)小劑量替羅非班治療未發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血。與我中心嚴(yán)格把握機(jī)械取栓、動(dòng)脈溶栓的適應(yīng)癥及完善的術(shù)后管理有關(guān)，屬于可控范圍。 結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道及我院的經(jīng)驗(yàn)，腦內(nèi)出血的原因往往和發(fā)病時(shí)間過長已超時(shí)間窗、腦CT已顯示低密度改變或MRI已見明確梗塞灶、術(shù)前血壓偏高(收縮壓 >180mmHg,舒張壓>100mmHg)等一系列溶栓或取栓相對(duì)或絕對(duì)禁忌的卒中患者接受溶栓或取栓治療有關(guān)[15]。以往有研究使用替羅非班作為支架取栓失敗后的補(bǔ)救措施，支架取栓失敗后，再次釋放支架后通過微導(dǎo)管注射給藥，有一定的療效[16]。本研究先行微導(dǎo)管給藥，然后行支架取栓或球囊擴(kuò)張或必要時(shí)植入支架以開通閉塞的顱內(nèi)血管，成功率高，明顯改善臨床預(yù)后。本研究的創(chuàng)新在于入選的患者均為腦血管造影后證實(shí)靶血管病變處完全閉塞，經(jīng)取栓治療后仍未能有效再通者，行補(bǔ)救性血管內(nèi)綜合治療：腦血管支架取栓同時(shí)聯(lián)合替羅非班動(dòng)脈內(nèi)注射。經(jīng)微導(dǎo)管注射小劑量替羅非班聯(lián)合Solitaire AB支架機(jī)械取栓和(或)支架植入術(shù)等血管再通治療急性腦梗死是相對(duì)安全、有效的,但應(yīng)嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證。本研究不足之處在于：納入病例數(shù)較少，將來需要更大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。