5只生物節(jié)律紊亂體細(xì)胞克隆猴（圖/新華網(wǎng)）

2019年1月24日，5只生物鐘紊亂體細(xì)胞克隆猴登上中國綜合英文期刊《國家科學(xué)評論》封面，標(biāo)志著中國體細(xì)胞克隆技術(shù)走向成熟，實驗用疾病模型猴批量克隆“照進(jìn)現(xiàn)實”，全球?qū)嶒瀯游锸褂脭?shù)量有望大幅降低，藥物研發(fā)駛?cè)搿翱燔嚨馈薄?/p>

與“中華”姐妹有所不同

2018年，“中中”“華華”的成功克隆解決了讓野生獼猴遺傳背景一致的問題。這一次，在嚴(yán)格遵循科研倫理的前提下，中科院神經(jīng)科學(xué)研究所張洪鈞、孫強(qiáng)、劉真團(tuán)隊首次通過敲除“關(guān)鍵基因”的方法，獲得5只生物鐘紊亂嚴(yán)重程度不同的疾病猴，而后，他們從中選取了一只紊亂特征最明顯的獼猴作為克隆“原型”，通過采集其體細(xì)胞的細(xì)胞核，最終獲得5只克隆疾病猴。目前年齡最大的已超半歲，年齡最小的也已超過3個月。至此，疾病模型猴的構(gòu)建難題被攻克。

與“中中”“華華”的細(xì)胞核來自雌性胎猴不同，此次5只克隆猴的細(xì)胞核來自雄性青年疾病猴，操作要求更高、實現(xiàn)難度更大。

基因敲除有助于精神類疾病治療

生物鐘紊亂與失眠、抑郁癥、阿爾茲海默癥、腫瘤、糖尿病以及心血管病等多種人類常見疾病密切相關(guān)。

團(tuán)隊經(jīng)過兩年多的努力，敲除了猴胚胎的生物節(jié)律核心基因BMAL1，產(chǎn)生了一批BMAL1缺失的獼猴。

從BMAL1敲除猴與正常猴對照的多組數(shù)據(jù)波形圖中可以看出正常猴的晝夜活動分布規(guī)律，而BMAL1敲除猴則波形“詭異”?！靶袨閷W(xué)分析表明，這些獼猴具有晝夜活動紊亂、睡眠障礙、焦慮和精神分裂等表型。”張洪鈞介紹。另外，科研人員通過實驗發(fā)現(xiàn)，BMAL1敲除猴大腦在識別和反應(yīng)這些特殊事件的能力上不如正常猴，這與精神分裂患者的情況類似。中科院院士、神經(jīng)科學(xué)研究所所長蒲慕明表示，下一步將繼續(xù)優(yōu)化“基因修飾+體細(xì)胞克隆技術(shù)”，研制患有各類腦疾病的克隆猴模型，在基礎(chǔ)研究方面用于繪制“全腦神經(jīng)聯(lián)接圖譜”，在轉(zhuǎn)化應(yīng)用方面用于研發(fā)更有效的腦疾病治療手段，進(jìn)一步提升藥物研發(fā)效率。

開啟藥物研發(fā)“加速度”

目前，每年全球藥物研發(fā)會使用大量實驗動物進(jìn)行藥物安全性和代謝檢測，還會招募眾多臨床試驗人群做藥效評估。

與用來研究生物鐘紊亂問題的小鼠、果蠅等實驗動物模型相比，實驗動物獼猴在進(jìn)化上與人更接近，腦結(jié)構(gòu)和功能也與人高度相似。野生型猴自然繁殖比較慢，而克隆猴一年內(nèi)就可以構(gòu)建?！翱寺『飳崿F(xiàn)短周期‘量產(chǎn)’后，實驗動物用量有望大幅減少。”中科院上海藥物所所長蔣華良說，新技術(shù)讓人們在一年內(nèi)就能制備出大批遺傳背景相同的克隆猴，減少了個體差異對實驗的干擾，以后只需使用很少數(shù)量的克隆猴就能完成藥物的有效篩選。

“有了克隆疾病猴的‘幫助’，藥物研發(fā)可以在使用更少實驗動物的前提下，縮短周期、提高成功率，促進(jìn)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，有力推動我國新藥創(chuàng)制?！逼涯矫髡f。（本刊綜合）※