王 升，孟 強(qiáng)

（1.大同市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，山西 大同 037008；2.大同市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科，山西 大同 037008）

慢性腎小球腎炎是一種原發(fā)性腎小球疾病，其發(fā)病隱匿，進(jìn)展緩慢，臨床以程度不一的水腫、蛋白尿、血尿、高血壓、腎功能減退等為主要表現(xiàn)，其病情遷延、易反復(fù)，若未經(jīng)合理治療則可進(jìn)展至慢性腎衰竭［1］。降壓藥為慢性腎小球腎炎的主要治療藥物，替米沙坦是一種血管緊張素受體阻斷劑，其降壓效果已得到臨床認(rèn)可，并可起到心血管保護(hù)作用［2］，但 Sugiyama 等［3］發(fā)現(xiàn)部分慢性腎小球腎炎患者經(jīng)該藥物治療后效果不理想。

近年來(lái)，中醫(yī)藥在慢性腎小球腎炎的臨床治療中備受關(guān)注，在保護(hù)腎功能、控制蛋白尿等方面有明顯優(yōu)勢(shì)，療效確切［4］。益腎清利活血湯為治療腎病的代表方劑，有溫補(bǔ)脾腎、清利濕熱、活血化瘀之功效，盡管臨床相關(guān)報(bào)道較多，但缺乏對(duì)其作用機(jī)制的全面研究［5］。國(guó)外報(bào)道［6］，多種細(xì)胞因子能參與慢性腎小球腎炎發(fā)病，其中血清中白細(xì)胞誘導(dǎo)素 1（LKN-1）、視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β1（TGF-β1）表現(xiàn)較為明顯，其水平變化能在一定程度上反映疾病轉(zhuǎn)歸及治療效果。本研究分析益腎清利活血湯聯(lián)合替米沙坦對(duì)慢性腎小球腎炎患者的臨床療效及對(duì)血清 LKN-1、RBP、TGF-β1 的影響，分析其可能的作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年6月至2017年1月收治的86 例慢性腎小球腎炎患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為符合西醫(yī)慢性腎小球腎炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］（伴水腫、蛋白尿、血尿、高血壓等表現(xiàn)，起病緩慢，病情遷延，以上表現(xiàn)時(shí)輕時(shí)重，可急性發(fā)作，常因感染誘發(fā)）和中醫(yī)氣虛血瘀證型（腰膝酸痛、面色晦暗、肢體麻木、肌膚甲錯(cuò)、浮腫，舌暗淡，苔薄白，脈澀或細(xì)）；24 h 尿蛋白低于3 g；近期未接受免疫抑制劑等藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)為糖尿病、過(guò)敏性紫癜等所致的繼發(fā)性腎臟病變；哺乳期或妊娠期婦女；伴肝臟、心血管等嚴(yán)重病變?；颊甙措S機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組43 例，其中對(duì)照組女15例，男 28 例；年齡 20～62 歲，平均年齡（39.61±7.60）歲；病程 1～7年，平均病程（4.38±1.09）年，而觀察組女 18 例，男 25 例；年齡 20～60 歲，平均年齡（37.95±8.38）歲；病程 1～7年，平均病程（4.19±1.15）年。2 組一般資料比較無(wú)顯著差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 給藥 2 組均予以低脂、低鹽、低精蛋白飲食，并給予抗血小板聚集、抗凝、利尿、降低血脂等常規(guī)對(duì)癥治療，對(duì)照組給予替米沙坦80 mg［40 mg／片，批號(hào) 150320，威特（湖南）藥業(yè)有限公司］，1 次／d；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用益腎清利活血湯（黨參 15 g、黃芪 20 g、杜仲 12 g、山藥 15 g、熟地黃 12 g、白術(shù) 12 g、薏仁 15 g、茯苓20 g、當(dāng)歸12 g、川芎 15 g、丹參 15 g、甘草9 g），水煎服 200 mL，早晚各 100 mL，1 劑／d。2 組療程均為3 個(gè)月。

1.3 指標(biāo)檢測(cè)

1.3.1 臨床療效（1）臨床控制，體征及癥狀基本緩解，24 h 尿蛋白持續(xù)低于0.2 g／d，高倍鏡下尿沉渣計(jì)數(shù)無(wú)異常，無(wú)尿紅蛋白，腎功能接近正常；（2）顯效，體征及癥狀大致緩解，24 h 尿蛋白減少≥50%，高倍鏡下尿沉渣計(jì)數(shù)大致正常，尿紅細(xì)胞低于 3 個(gè)，腎功能基本正常；（3）好轉(zhuǎn)，體征及癥狀顯著減輕，24 h 尿蛋白減少≥25%，高倍鏡下尿紅細(xì)胞低于5 個(gè)，腎功能有一定緩解；（4）無(wú)效，以上指標(biāo)均未改變，甚至加重［7］?？傆行?臨床控制＋顯效＋好轉(zhuǎn)。

1.3.2 中醫(yī)癥候評(píng)分 包括腰膝酸痛、面色晦暗、肢體麻木、肌膚甲錯(cuò)、浮腫等主要癥狀，按癥狀程度依次分為正常、輕、中、重度，分別計(jì)為 0、2、4、6 分，分?jǐn)?shù)越高，提示癥狀越明顯［7］。

1.3.3 相關(guān)因子 于用藥前后抽取患者空腹外周肘部靜脈血各4 mL，GFX105 型血液分離機(jī)（廣州富一液體分離技術(shù)有限公司）分離10 min（3 000 r／min），上清液于-20 ℃低溫箱中保存，酶聯(lián)免疫法測(cè)定 LKN-1、TGF-β1，膠乳免疫比濁法測(cè)定RBP，相應(yīng)試劑盒均購(gòu)自上海江萊生物科技有限公司，腎 功能 儀測(cè) 定 血尿 素 氮（BUN）、肌酐（Scr）、24 h 尿蛋白，全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定谷丙轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血紅蛋白（HGB），觀察心率、體溫。以上操作均嚴(yán)格按照相應(yīng)說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過(guò)SPSS 18.0 軟件進(jìn)行處理，數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以［例（%）］表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 表1顯示，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較［例（%）， n=43］Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（% ）， n=43］

2.2 中醫(yī)證候評(píng)分 表2顯示，治療后2 組中醫(yī)證候評(píng)分顯著降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

2.3 LKN-1、RBP、TGF-β1 表3顯示，治療后 2組 LKN-1、RBP、TGF-β1顯著降低（P＜ 0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表2 2 組中醫(yī)證候評(píng)分比較（， n=43）Tab.2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups（， n=43）

表2 2 組中醫(yī)證候評(píng)分比較（， n=43）Tab.2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups（， n=43）

注：與治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05

組別浮腫／分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后腰痛／分 面色晦暗／分 肢體麻木／分 肌膚甲錯(cuò)／分對(duì)照組 2.54±0.30 0.95±0.12? 1.21±0.18 0.72±0.10? 2.09±0.26 1.64±0.23? 2.12±0.22 1.73±0.21? 1.09±0.16 0.69±0.08?觀察組 2.41±0.35 0.32±0.05?# 1.28±0.15 0.19±0.03?# 2.13±0.23 1.18±0.15?# 2.05±0.25 1.26±0.16?# 1.14±0.14 0.38±0.04?#

表3 2 組 LKN-1、RBP、TGF-β1 比較（， n=43）Tab.3 Comparison of LKN-1，RBP and TGF-β1 between the two groups（， n=43）

表3 2 組 LKN-1、RBP、TGF-β1 比較（， n=43）Tab.3 Comparison of LKN-1，RBP and TGF-β1 between the two groups（， n=43）

注：與治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05

組別TGF-β1／（ng·L-1）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后LKN-1 ／（pmol·L-1 ）RBP ／（mg·L-1）對(duì)照組 178.43±22.30 126.51±15.77? 92.14±13.26 55.82±7.90? 30.05±3.80 25.79±3.12?觀察組 172.30±24.19 72.59±9.02?# 98.52±11.08 42.51±6.42?# 28.96±4.28 22.62±2.65?#

2.4 腎功能指標(biāo) 表4顯示，治療后2 組腎功能指標(biāo)顯著降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表4 2 組腎功能指標(biāo)比較（， n=43）Tab.4 Comparison of renal function indices between the two groups（， n=43）

表4 2 組腎功能指標(biāo)比較（， n=43）Tab.4 Comparison of renal function indices between the two groups（， n=43）

注：與治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05

組別24 h 尿蛋白 ／g治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后BUN ／（mmol·L-1 ）Scr／（μmol·L-1）對(duì)照組 6.70±0.86 5.31±0.75? 109.62±11.66 94.36±12.74? 1.85±0.29 0.59±0.08?觀察組 6.42±0.97 4.32±0.66?# 105.48±13.70 85.41±10.26?# 1.95±0.24 0.35±0.04?#

2.5 肝功能、血常規(guī)、體征指標(biāo) 表5顯示，治療后 2 組肝功能、血常規(guī)、體征無(wú)顯著差異（P＞0.05）。

表5 2 組肝功能、血常規(guī)、體征指標(biāo)比較（， n=43）Tab.5 Comparison of liver function，blood routine and sign indices between the two groups（， n=43）

表5 2 組肝功能、血常規(guī)、體征指標(biāo)比較（， n=43）Tab.5 Comparison of liver function，blood routine and sign indices between the two groups（， n=43）

組別 體溫／℃治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后AST／（U·L-1）ALT／（U·L-1）WBC（×109／L）HGB ／（g·L-1）心率／（次·min-1）對(duì)照組 21.59±3.41 22.54±3.11 20.15±2.76 21.80±2.85 6.42±0.91 5.80±0.64 132.11±17.32137.09±15.29 78.50±9.87 77.31±10.21 36.58±4.96 37.20±3.77觀察組 22.87±2.97 23.41±2.90 20.97±2.42 21.33±3.01 6.20±0.85 5.95±0.75 135.79±15.80139.21±16.42 76.15±10.51 78.42±9.54 37.12±3.86 36.88±4.20

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 表6顯示，2 組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異（P＞0.05）。

表6 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）， n=43］Tab.6 Comparison of occurrance rates of adverse reactions between the two groups［case（%），n=43］

3 討論

慢性腎小球腎炎大多見(jiàn)于青年、中年男性中，能引起多種臨床表現(xiàn)，而且大多伴程度不一的腎功能衰退，及時(shí)有效治療能延緩疾病進(jìn)展，臨床上主張休息、低蛋白飲食、利尿消腫等綜合治療，并指出合理控制血壓能緩解腎小球硬化，糾正腎功能［8］。替米沙坦可調(diào)節(jié)腎臟局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)，降低腎小球內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)壓，避免腎臟細(xì)胞增殖，減少尿蛋白，對(duì)腎功能起到保護(hù)作用；藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)現(xiàn)［9］，其口服后可快速吸收，靶器官組織親和力高，而且無(wú)蓄積作用；相關(guān)研究表明［10］，慢性腎小球腎炎患者經(jīng)替米沙坦治療后可提高臨床效果；但程莉等［11］報(bào)道替米沙坦在治療慢性腎小球腎炎過(guò)程中無(wú)明顯獲益趨勢(shì)，需要更多研究證實(shí)；本研究發(fā)現(xiàn)，替米沙坦組總有效率相對(duì)較低，表明其臨床效果仍有待提高。有研究指出［12］，中西醫(yī)聯(lián)合治療更能利于慢性腎小球腎炎病情的控制，避免腎功能惡化。

慢性腎小球腎炎屬中醫(yī) “腰痛”“虛勞”“水腫”等范疇，為本虛標(biāo)實(shí)之證，腎氣虧虛為其發(fā)病之本，濕瘀互結(jié)是其基本機(jī)制，腎虛難以宣通水氣，引水氣盈溢，滲透皮膚，致體內(nèi)多濕，疾病纏綿難愈，久病入絡(luò)，致氣血無(wú)力，阻滯成瘀［13］，臨床治療應(yīng)以補(bǔ)益腎氣、清熱利濕、活血化瘀之法為主。益腎清利活血湯中黨參補(bǔ)中益氣；黃芪益氣固表，利水消腫，為升陽(yáng)補(bǔ)氣之要藥，可使腎氣得固［14］；杜仲?gòu)?qiáng)健筋骨，補(bǔ)益肝腎；山藥重于益氣養(yǎng)陰，平部脾腎；熟地黃善補(bǔ)五臟之虛，填精益髓，諸藥可增強(qiáng)黃芪健脾益氣之功；白術(shù)為治療濕證要藥，外祛風(fēng)濕，內(nèi)化濕濁；薏仁利濕健脾；茯苓利水滲濕；當(dāng)歸補(bǔ)血活血，發(fā)揮行中有補(bǔ)、補(bǔ)中有動(dòng)之功；川芎走而不守，可活血行氣；丹參可清心涼血，為活血祛瘀之良藥，共起補(bǔ)血活血之功［15］；輔以甘草調(diào)和諸藥。藥理研究證實(shí)［16-17］，黃芪能增強(qiáng)腎小球?yàn)V過(guò)膜通透性，改善腎功能；丹參可減輕尿白蛋白排泄，避免腎臟細(xì)胞凋亡；杜仲可經(jīng)多途徑降壓；山藥、茯苓可增強(qiáng)機(jī)體免疫。本研究發(fā)現(xiàn)，益腎清利活血湯聯(lián)合替米沙坦組總有效率高于單用替米沙坦，且治療后中醫(yī)證候評(píng)分更低，進(jìn)一步說(shuō)明二者聯(lián)合治療能增強(qiáng)臨床效果，減輕癥狀，與高嘉妍等［18］報(bào)道一致，但目前中藥治療慢性腎小球腎炎的研究大多側(cè)重于臨床應(yīng)用及藥理方面，在起效機(jī)制等方面存在一定不足，需進(jìn)一步探索。

慢性腎小球腎炎屬免疫炎癥病變，炎性因子可刺激并激活腎臟固有細(xì)胞，誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子表達(dá)，導(dǎo)致腎組織受損，其中 LKN-1 屬趨化因子，與趨化因子受體結(jié)合后可參與局部炎癥反應(yīng)［19］；RBP 為載體蛋白，其水平上升可間接提示腎近曲小管受損程度；TGF-β1 可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，引起組織纖維化，相關(guān)研究表明［20］，臨床上通過(guò)測(cè)定患者血清 LKN-1、RBP、TGF-β1 水平可為慢性腎小球腎炎患者腎臟損傷程度提供動(dòng)態(tài)判斷依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，2 組治療后上述指標(biāo)均下降，以益腎清利活血湯聯(lián)合替米沙坦更明顯，表明聯(lián)合用藥治療能調(diào)節(jié)局部炎癥反應(yīng)，減輕腎臟損傷，可能與該制劑中多種藥物起到協(xié)同作用，從而發(fā)揮標(biāo)本兼治特點(diǎn)有關(guān)，而且腎功能改善更明顯，進(jìn)一步證實(shí)了其臨床效果；2 組治療期間肝功能、血常規(guī)、體征指標(biāo)均無(wú)明顯變化僅少數(shù)患者發(fā)生輕微及暫時(shí)性不良反應(yīng)，經(jīng)適當(dāng)休息后均緩解，表明安全性較高。但由于樣本納入量不足，故有待更多臨床研究作進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，益腎清利活血湯聯(lián)合替米沙坦治療慢性腎小球腎炎患者的臨床療效優(yōu)于單用替米沙坦，可降低血清 LKN-1、RBP、TGF-β1 水平，延緩病情進(jìn)展，預(yù)防腎功能惡化。