趙劍華，黃生輝，彭曉明，張震文，王晉陽，劉敏科，張靜霞?

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腦病科，甘肅 蘭州 730020；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，甘肅 蘭州 730020）

失眠為最常見的睡眠障礙性病變，主要表現(xiàn)為入睡困難、睡眠時間減少、睡眠質(zhì)量下降、注意力及記憶力下降等，若未及時干預(yù)則容易引起嚴(yán)重的恐懼或抑郁心理，影響生活質(zhì)量［1］。藥物是失眠的主要治療方式之一，其中西醫(yī)大多選擇催眠鎮(zhèn)靜類藥物，米氮平作為臨床常用鎮(zhèn)靜藥能有效抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改善腦部過度興奮，從而達(dá)到近似生理性睡眠作用［2］，但有研究報(bào)道［3］其長時間應(yīng)用后容易出現(xiàn)精細(xì)動作不協(xié)調(diào)、眩暈等癥狀，還有一定藥物依賴性和耐受性。

肝郁化火為中醫(yī)失眠的最常見證型，治法大多以疏肝理氣、養(yǎng)血安神、清心除煩為主，疏肝湯有疏泄肝膽郁火、養(yǎng)心安神之功效，但相關(guān)作用機(jī)制尚未明確［4］?，F(xiàn)代研究表明［5］，睡眠為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)額主動反應(yīng)，與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的改變緊密相關(guān)，以下丘腦-垂體-靶腺軸激素改變最明顯。本研究旨在探討疏肝湯聯(lián)合米氮平治療肝郁化火型失眠患者的臨床療效及對下丘腦-垂體-靶腺軸激素的影響，為相關(guān)治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年8月至2017年9月收治于甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院的118 例肝郁化火型失眠患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］（入睡困難，入睡時間 30 min 以上，睡眠質(zhì)量降低，整夜覺醒次數(shù)超過2 次，總睡眠時間低于6 h）和中醫(yī)肝郁化火證型［6］（主證為心煩無法入睡、易怒煩躁，次證為頭痛、胸脅脹痛、口苦干、面紅耳赤、尿黃便秘、苔黃、舌紅、脈弦數(shù)）；匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）總分在 7 分以上；心、肝、腎等器官無明顯異常；患者自愿參與本研究，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)為外界環(huán)境干擾或軀體疾病因素所致失眠；精神藥物、酗酒依賴或?yàn)E用；妊娠期或哺乳期婦女；對研究藥物過敏?；颊甙措S機(jī)數(shù)字表法分為對照組（56 例）和觀察組（62 例），其中對照組男 25 例，女 31 例；年齡 22～70 歲，平均年齡（48.13±8.70）歲；病程 6 個月～8年，平均病程（4.13±1.12）年，而觀察組男 28 例，女 34 例；年齡 24～68 歲，平均年齡（46.95±7.12）歲；病程 6 個月～7年，平均病程（4.26±1.05）年。2 組一般資料比較無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 給藥 對照組給予米氮平30 mg［華裕（無錫）制藥有限公司，30 mg／片，批號 15081807］，每晚1 次；觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用疏肝湯（柴胡 6 g、白芍 15 g、當(dāng)歸 10 g、茯苓 10 g、白術(shù)15 g、香附 10 g、蒼術(shù) 6 g、梔子 15 g、夜交藤20 g、合歡皮 20 g、炙甘草 6 g），加水煎煮取汁250 mL，早晚分 2 次服用，持續(xù)服用 5 d 后間隔2 d繼續(xù)服用。2 組療程均為8 周。

1.3 指標(biāo)檢測

1.3.1 臨床療效 ①臨床控制，夜間睡眠時間超過6 h，睡眠時間恢復(fù)正常，睡眠深沉，醒后精神充沛；②顯效，睡眠時間增加超過 3 h；③有效，睡眠時間增加低于3 h；④無效，睡眠時間無改善［6］。總有效=臨床控制＋顯效＋有效。

1.3.2 中醫(yī)癥候評分 包括煩躁易怒、胸脅脹痛、頭痛、面紅目赤、口干、尿黃便秘、舌紅苔黃、脈弦數(shù)等方面，按癥狀輕重依次計(jì)為 0、1、2、3 分，分?jǐn)?shù)越高，表示癥狀越明顯［6］。

1.3.3 PSQI 評分 包含睡眠質(zhì)量、睡眠時間、入睡時間、睡眠障礙、睡眠效率、催眠藥物、日間功能障礙 7 個項(xiàng)目，按病情依次計(jì)為 0、1、2、3 分，累計(jì)評分作為 PSQI 總分，范圍為 0～21 分，分?jǐn)?shù)越高，表示睡眠質(zhì)量越差［6］。

1.3.4 焦慮、抑郁狀態(tài)評分 采取抑郁自評量表（SDS）和焦慮自評量表（SAS），均有 20 個項(xiàng)目，單項(xiàng)評分 1～4 分，總分為 80 分，分?jǐn)?shù)越高，表示抑郁或焦慮狀態(tài)越明顯［7］。

1.3.5 血液指標(biāo) 于治療前后采集患者外周肘部靜脈血各2 mL，GFX-105 血清分離機(jī)常規(guī)分離血清，保存上清液于-20 ℃冰箱中，酶聯(lián)免疫法檢測促甲狀腺激素（TSH）、促甲狀腺激素釋放激素（TRH）、生長激素（GH）、皮質(zhì)醇（Cor）、游離甲狀腺素（FT4）水平。

1.3.6 生活質(zhì)量 根據(jù)世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測定量表簡表（QOL-BREF），于治療前后評估生活質(zhì)量，包括生理領(lǐng)域、心理領(lǐng)域、環(huán)境領(lǐng)域、社會關(guān)系領(lǐng)域，分?jǐn)?shù)越高，表示生活質(zhì)量越高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過SPSS 18.0 軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以［例（%）］表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 表1顯示，觀察組總有效率顯著高于對照組（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較［例（%）］Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

2.2 中醫(yī)癥候評分 表2顯示，治療后2 組中醫(yī)癥候評分顯著降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

2.3 下丘腦-垂體-靶腺軸激素水平 表3顯示，治療后2 組下丘腦-垂體-靶腺軸激素水平顯著降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表2 2 組中醫(yī)癥候評分比較（）Tab.2 Comparison of TCM symptom scores between the two groups（）

表2 2 組中醫(yī)癥候評分比較（）Tab.2 Comparison of TCM symptom scores between the two groups（）

注：與治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別 例數(shù)／例 中醫(yī)癥候評分／分治療前 治療后對照組 56 14.28±1.42 8.19±1.20?觀察組 62 13.90±1.98 4.71±0.65?#

表3 2組下丘腦-垂體-靶腺軸激素水平比較（）Tab.3 Comparison of levels of hypothalamus-pituitary-target gland axis hormones between the two groups（）

表3 2組下丘腦-垂體-靶腺軸激素水平比較（）Tab.3 Comparison of levels of hypothalamus-pituitary-target gland axis hormones between the two groups（）

注：與治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別 例數(shù)／例FT4／（μmol·L-1）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后TSH／（mIU·L-1）TRH ／（ng·L-1）GH／（μg·L-1）Cor／（μg·L-1）對照組 56 2.23±0.31 1.29±0.17? 32.19±3.65 25.87±3.18? 3.90±0.68 2.93±0.32? 297.60±37.51 263.16±36.18? 26.33±3.71 20.28±3.81?觀察組 62 2.21±0.35 0.96±0.14?# 30.85±4.22 22.10±2.71?# 3.95±0.57 2.61±0.26?#298.11±40.98 227.29±30.22?# 25.89±3.90 17.65±2.15?#

2.4 PSQI評分 表4顯示，治療后2組PSQI評分顯著降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表4 2 組PSQI 評分比較（）Tab.4 Comparison of PSQI scores between the two groups（）

表4 2 組PSQI 評分比較（）Tab.4 Comparison of PSQI scores between the two groups（）

注：與治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別 例數(shù)／例睡眠效率／分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后入睡時間／分 睡眠時間／分 睡眠質(zhì)量／分對照組 56 1.61±0.20 1.28±0.16? 1.98±0.21 1.73±0.25? 2.06±0.24 1.68±0.24? 1.83±0.22 1.65±0.23?觀察組 62 1.58±0.23 1.06±0.13?# 1.94±0.28 1.57±0.20?# 2.04±0.20 1.30±0.13?# 1.80±0.28 1.48±0.17?#組別 例數(shù)／例 總分／分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后催眠藥物／分 睡眠障礙／分 功能障礙／分對照組 56 1.21±0.24 0.80±0.11? 1.89±0.23 1.71±0.20? 1.71±0.18 1.50±0.20? 12.83±1.42 10.65±1.90?觀察組 62 1.18±0.23 0.56±0.10?# 1.85±0.21 1.60±0.15?# 1.74±0.22 1.22±0.14?# 12.54±1.87 8.41±1.15?#

2.5 焦慮、抑郁評分 表5顯示，治療后2 組焦慮、抑郁評分顯著降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表5 2 組焦慮、抑郁評分比較（）Tab.5 Comparison of anxiety and depression scores between the two groups（）

表5 2 組焦慮、抑郁評分比較（）Tab.5 Comparison of anxiety and depression scores between the two groups（）

注：與治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別 例數(shù)／例SAS 評分 ／分治療前 治療后 治療前 治療后SDS 評分 ／分對照組 56 56.10±7.71 32.13±4.50? 61.20±9.60 46.40±6.32?觀察組 62 54.87±8.40 28.76±3.28?# 62.77±8.75 32.08±4.21?#

2.6 生活質(zhì)量評分 表6顯示，2組生活質(zhì)量評分顯著升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表6 2 組生活質(zhì)量評分比較（）Tab.6 Comparison of life quality scores between the two groups（）

表6 2 組生活質(zhì)量評分比較（）Tab.6 Comparison of life quality scores between the two groups（）

注：與治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別 例數(shù)／例環(huán)境領(lǐng)域／分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后生理領(lǐng)域／分 心理領(lǐng)域／分 社會領(lǐng)域／分對照組 56 9.30±1.86 12.05±2.03? 9.58±1.72 12.11±2.16? 9.14±1.20 12.64±1.80? 6.90±0.92 10.11±1.42?觀察組 62 9.87±1.28 15.69±2.77?# 9.02±1.98 14.57±2.84?# 8.73±1.69 15.30±2.17?# 7.20±0.85 13.26±1.77?#

2.7 不良反應(yīng)發(fā)生率 表7顯示，2 組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異（P＞0.05）。

表7 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）］Tab.7 Comparison of occurrance rates of adverse reactions between the two groups［case（% ）］

3 討論

睡眠為機(jī)體的生理修整活動，有利于機(jī)體體力及精力恢復(fù)，維持有效作業(yè)能力，腦部長時間處于異常興奮狀態(tài)時可減弱神經(jīng)生理功能的抑制作用，影響睡眠、覺醒周期，導(dǎo)致失眠［8］，現(xiàn)代研究表明［9］，失眠可增加糖尿病、高血壓、抑郁癥、焦慮癥等疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，已成為不可忽視的公共及醫(yī)療衛(wèi)生問題。目前，治療失眠仍以藥物為主，但臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［10］苯二氮卓類藥物長時間應(yīng)用時有依賴性，停藥后撤藥反應(yīng)明顯。

米氮平為中樞突觸前α2 受體拮抗藥，口服后可在短時間內(nèi)被吸收，血漿蛋白結(jié)合率較高，可增強(qiáng)腎上腺素能神經(jīng)傳導(dǎo)［11］，可于中樞5-羥色胺受體互相作用來調(diào)節(jié)5-HT 功能，它具有鎮(zhèn)靜作用，耐受性較好，治療劑量對心血管系統(tǒng)幾乎無影響［12］。相關(guān)研究表明，抗抑郁的 5-HT2 受體阻滯作用不僅能改善患者睡眠困難情況，還可增加慢波睡眠，故建議在治療期間應(yīng)選擇足夠劑量的鎮(zhèn)靜藥物。但本研究結(jié)果顯示，對照組（單用米氮平）總有效率相對較低，表明其臨床效果仍有待提高，而中藥與其聯(lián)合應(yīng)用能增加療效［13］。

失眠屬于中醫(yī)學(xué) “不寐”范疇，情志因素為其主要病機(jī)，于心、肝緊密相關(guān)，心為主臟，心神有失可侵及其他臟器，情志過極，延入肝臟；肝為將軍之官，主氣機(jī)調(diào)暢和疏泄，情志不遂可引肝失條達(dá)，疏泄不利，致氣機(jī)升降失常，肝藏血功能異常，神魂無舍而致不寐［14-15］，治療時以肝主情志、心主神明為基礎(chǔ)原則，應(yīng)采用疏肝清心、理氣暢中、活血安神法。疏肝湯中柴胡主疏肝解郁，可解三焦肝膽經(jīng)之熱邪，引諸藥直入心宮；白芍、當(dāng)歸主養(yǎng)血、養(yǎng)陰柔肝、活血和營，兩者合用可起疏肝柔肝之效［16］；茯苓除濕益燥，白術(shù)利水去濕，香附調(diào)氣疏肝、行氣解郁，蒼術(shù)燥濕運(yùn)脾，梔子瀉火除煩，夜交藤、合歡皮養(yǎng)心安神定志，炙甘草調(diào)和中氣、健脾益氣［15，17］，全方氣血兼顧，可使肝郁得疏，血虛得養(yǎng)，共奏清熱、疏肝解郁、和血之功?，F(xiàn)代藥理研究表明［18-20］，柴胡有鎮(zhèn)靜作用，可加深睡眠；白芍鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗驚厥作用較好；白術(shù)能雙向調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)；甘草具有鎮(zhèn)靜、解熱作用。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組（疏肝湯聯(lián)合米氮平）總有效率明顯高于對照組，中醫(yī)癥候評分明顯改善，表明聯(lián)合用藥能提高臨床療效，緩解患者癥狀，推測可能與其能起到協(xié)同作用有關(guān)。

內(nèi)分泌系統(tǒng)的核心部分能釋放多種神經(jīng)遞質(zhì)和肽類激素，參與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)形成，失眠患者神經(jīng)內(nèi)分泌失衡是主要特征之一［21-22］。TSH作為糖蛋白，可增強(qiáng)激素、蛋白質(zhì)合成；TRH 為腦部內(nèi)源性強(qiáng)化物質(zhì)，可誘導(dǎo)TSH 分泌，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)起到明顯的生理效應(yīng)，可增加神經(jīng)興奮性，從而導(dǎo)致失眠；GH 和睡眠聯(lián)系緊密，能起到免疫調(diào)節(jié)、代謝等多種作用；長期反復(fù)的失眠應(yīng)激可增加Cor 評分，負(fù)反饋抑制ACTH 分泌，從而調(diào)節(jié)下丘腦對 Cor 的分泌［23］；TSH、TRH 異常變化能促進(jìn)FT4 升高，引起甲狀腺機(jī)能增加，導(dǎo)致機(jī)體興奮，引起失眠。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后2 組下丘腦-垂體-靶腺軸激素水平均明顯下降，以觀察組下降更明顯，表明聯(lián)合用藥能調(diào)節(jié)相關(guān)激素表達(dá)，恢復(fù)神經(jīng)內(nèi)分泌功能，改善睡眠。PSQI 能客觀反映睡眠質(zhì)量，有著較高的可信度，本研究發(fā)現(xiàn)觀察組PSQI 評分低于對照組，表明聯(lián)合用藥能有效改善患者睡眠質(zhì)量。失眠可對患者心理及機(jī)體形成顯著負(fù)面影響，從而降低生活質(zhì)量，近年來隨著醫(yī)療模式改變，臨床對生活質(zhì)量的要求明顯上升，本研究發(fā)現(xiàn)治療后觀察組生活質(zhì)量評分更高，表明聯(lián)合用藥可明顯改善患者生活質(zhì)量。另外，2 組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率較低，均有較高的安全性。

綜上所述，疏肝湯聯(lián)合米氮平對肝郁化火型失眠患者的臨床療效確切，能通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-靶腺軸激素表達(dá)來改善睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量，安全性較高。