唐 棣

（四川省獸藥監(jiān)察所，四川 成都 610041）

1 包被技術(shù)在畜牧業(yè)中的應(yīng)用

1.1 人類醫(yī)藥包被技術(shù)

1930年，為了達(dá)到掩蓋藥品的不良?xì)馕?、控制藥品在消化道中的釋放速率和在靶向部位釋出、提高藥品生物利用度等目的，薄膜包被技術(shù)誕生。但是直到1954年，雅培實(shí)驗(yàn)室才生產(chǎn)出市面上第一款商用薄膜包被藥品。當(dāng)雅培公司將此工藝引入在生產(chǎn)中時(shí)，他們使用了基于Wurster原理的流化床包被柱(Wurster，1953)，該工藝后來通過默克公司設(shè)在美國和英國的工廠得到進(jìn)一步改進(jìn)，并且成為包被微粒和顆粒的首選系統(tǒng)[1]。

隨著包被技術(shù)的完善和包被材料的發(fā)展，薄膜包被技術(shù)的應(yīng)用越來越廣泛，已應(yīng)用于獸藥與飼料添加劑領(lǐng)域。

圖1 藥物包被技術(shù)

1.2 國內(nèi)畜牧業(yè)引入獸藥包被工藝的初衷及包被產(chǎn)品的物理性狀

1.2.1 獸藥采用包被技術(shù)的初衷

照搬人類醫(yī)藥制造工藝，旨在掩蓋藥品的不良?xì)馕?，控制藥品在消化道中的釋放速率和在靶向部位釋出、提高藥品生物利用度，?yōu)化動(dòng)物的健康和生產(chǎn)性能等。但是也忽視了獸藥包被導(dǎo)致拌料給藥混合不均帶來的危害[2]。

1.2.2 包被產(chǎn)品的物理參數(shù)

目前，獸藥的包被技術(shù)還處在非臨床研究階段。如鹽酸沃尼妙林（30～40目篩孔直徑：380～550μm）[3]、氧化苦參堿腸溶微丸（20目篩孔直徑：830μm）[4]以及2017年注冊(cè)的新獸藥腸溶替米考星顆粒劑（尚處于3年監(jiān)測(cè)期內(nèi)，成品粒度90%以上集中在20～60目：250～830μm）。這些藥物的粒徑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)還沒有經(jīng)過嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)來進(jìn)行驗(yàn)證[5]。

1.2.3 為什么包被時(shí)要限制物料的粒度？

原料藥粒徑應(yīng)合適于混合，粒徑太大易分離，太小容易產(chǎn)靜電，都不利于混合均勻。由于細(xì)粉較粗粉更易受到靜電的影響，如果直接對(duì)其進(jìn)行包被，會(huì)使大量的原粉附著于包被器壁上，降低包被效率；且相同的包被增重率，粒徑較大的原料藥包被率會(huì)更高，掩味效果也隨之提高，因此獸藥預(yù)混劑在包被操作之前先進(jìn)行粒處理工序，使其粒度分布趨向集中、粒子形態(tài)趨于圓整（王德功，2016）[6]。

2 獸藥包被導(dǎo)致拌料給藥混合不均的分層機(jī)理

2.1 包被獸藥在飼料中粒度分布的評(píng)價(jià)方法是怎樣的？

原農(nóng)業(yè)部公告1849號(hào)及飼料生產(chǎn)企業(yè)《質(zhì)量管理規(guī)范》中都明確要求，飼料混合均勻度的變異系數(shù)小于等于5.0%或7.0%。飼料工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)GB/T5919-2008《飼料混合均勻度測(cè)定》中甲基紫法，明確規(guī)定了示蹤物（粒徑100μm）按十萬分之一（10 g/t）的添加量，其混合均勻度變異系數(shù)小于等于5.0%或7.0%為合格。

圖2 獸藥包被顆粒

圖3 微丸掃描電鏡照片

2.2 為什么包被獸藥拌料后混合不均勻？

固體物料之間混合的顆粒分層規(guī)律（物料之間的粒度比）：顆粒分層速度隨著粒度比的增大而增加，并存在一個(gè)最佳粒度比，當(dāng)粒度比約為3時(shí)，顆粒分層速度即可快速實(shí)現(xiàn)分層；粒度比大于3時(shí)，分層速度的增幅將減緩。

2.3 包被獸藥在與飼料顆粒的混合中是如何分層的？

趙啦啦[8]等人采用軟球干接觸模型對(duì)球形（包被獸藥）及非球形顆粒（顆粒飼料）的分層過程進(jìn)行了三維離散元法模擬研究，討論了顆粒的粒度比對(duì)分層速度的影響規(guī)律，結(jié)果表明：混合的分層過程中，非球顆粒（顆粒飼料）由于具有較高的動(dòng)能而比球顆粒（包被獸藥）活躍，在一定程度上彌補(bǔ)了顆粒形狀對(duì)分層過程的影響。顆粒分層速度隨著粒度比的增加而顯著增大，當(dāng)粒度比大于臨界粒度比3時(shí)，分層速度的增幅減緩。

現(xiàn)將球形（包被獸藥）及膠囊形顆粒（顆粒飼料）在垂直振動(dòng)作用下的分層過程模擬，簡述如下。

第1階段：在簡諧垂直振動(dòng)力的作用下，振動(dòng)盒中的顆粒群不斷被拋擲，使得顆粒之間互相脫開，為不同粒度的顆粒間更換位置創(chuàng)造了條件，振動(dòng)盒將能量傳遞給底部顆粒，然后通過顆粒之間的相互碰撞傳遞給上層顆粒（圖6）。

第2階段：振動(dòng)過程中，大顆粒之間不斷形成空隙供小顆?！扒秩搿保畛涞娇障吨械男☆w粒則阻止大顆?；氐街罢紦?jù)的位置，不同粒徑顆粒間發(fā)生對(duì)流和滲透作用（飼料存放、轉(zhuǎn)移、豬只拱食時(shí)會(huì)加劇藥物的沉底）（圖7）。

圖4 膠囊顆粒模型

圖5 豬的顆粒飼料

圖6 t=0 s時(shí)混合物狀態(tài)

過程3：最終，大顆粒不斷受到排擠而轉(zhuǎn)移至料層上部，小顆粒則占據(jù)大顆粒的初始位置并與振動(dòng)盒底面接觸（圖8）。

3 拌料不均帶來的危害

在集約化養(yǎng)殖過程中預(yù)防與治療群體發(fā)病時(shí)，需要群體拌料給藥，經(jīng)包被的藥品無法與飼料均勻混合，致使畜禽不同個(gè)體食入藥物劑量有較大差異，從而影響對(duì)群體的防治效果，或藥物殘留影響食品安全。

3.1 療效不佳

畜禽感染疾病時(shí)常出現(xiàn)采食量下降，因藥物拌料不均導(dǎo)致部分畜禽所攝入的藥物劑量不夠，達(dá)不到治療的作用，影響群體治療效果。

3.2 產(chǎn)生耐藥性[9]

細(xì)菌、病毒、真菌和寄生蟲等微生物發(fā)生改變，用于治療的藥物無法抑制微生物增殖，即出現(xiàn)了耐藥性。低劑量長期攝入抗菌藥物是微生物產(chǎn)生耐藥性的主要原因之一，拌料不均增加了耐藥菌的產(chǎn)生。

3.3 毒性，殘留、食品安全

包被藥物與飼料的混合不均勻，終究會(huì)導(dǎo)致一部分畜禽攝入的藥物高于治療量，動(dòng)物采食超量的藥物后，通過食物鏈進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)，以致獸藥在動(dòng)物體內(nèi)大量蓄積,并造成動(dòng)物性食品的被污染與獸藥殘留。

3.4 環(huán)境污染

圖7 t=2.2 s時(shí)混合物狀態(tài)

圖8 t=10 s時(shí)混合物狀態(tài)

圖9 環(huán)境中抗生素抗性基因的預(yù)期暴露途徑

當(dāng)畜禽過量采食抗菌藥物后，不能被充分吸收而以尿液和糞便的形式排出體外，排泄而出的抗生素將隨著養(yǎng)殖場(chǎng)的污水或污泥進(jìn)入到環(huán)境中。進(jìn)入水中的抗生素成為水資源重復(fù)利用的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)，進(jìn)而對(duì)整個(gè)生態(tài)系統(tǒng)構(gòu)成長期的潛在威脅[10]。

4 結(jié)論和建議

綜上所述，對(duì)于群體飼養(yǎng)的畜禽發(fā)生疾病時(shí)，需要群體給藥，盡可能做到精準(zhǔn)給藥應(yīng)該被優(yōu)先考慮，確保群體給藥的治療效果。將包被后的藥物用于混飼途徑給藥，其混合不均勻影響治療效果，甚至產(chǎn)生耐藥性、影響食品安全和環(huán)境污染，危害不容忽視。如何解決混飼給藥的均勻性，是行業(yè)亟需攻克的技術(shù)難題。