劉文麗，劉慶括，董金燕，文宇奇，劉委宏，劉陽(yáng)，郝浩

1 山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250014；2 山東中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院；3 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是重癥監(jiān)護(hù)室常見(jiàn)的危重癥。研究發(fā)現(xiàn)，ARDS的患者數(shù)量占ICU患者數(shù)量的10.4%，病死率達(dá)40%［1］。而且在COVID-19大流行的環(huán)境下，ARDS的發(fā)病率可能更高。因此，探究ARDS的發(fā)病機(jī)制及新的治療方法刻不容緩。機(jī)體失控的炎癥反應(yīng)是引發(fā)ARDS的根本原因，廣泛肺水腫和肺泡塌陷是ARDS病理改變的基礎(chǔ)。炎癥細(xì)胞聚集和活化可導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞間緊密連接及肺泡上皮細(xì)胞被破壞，從而引發(fā)纖維素滲出、肺實(shí)變、肺不張、肺間質(zhì)水腫等病理改變，是造成ARDS的直接原因［2］。多糖包被是肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞表面基質(zhì)的重要組成部分，是位于內(nèi)皮細(xì)胞腔面的一層復(fù)雜的網(wǎng)狀屏障性結(jié)構(gòu)，即內(nèi)皮表面層，由核心蛋白和糖胺聚糖側(cè)鏈構(gòu)成。核心蛋白由蛋白聚糖和糖蛋白組成，蛋白聚糖最主要的成分是多配體聚糖，糖胺聚糖側(cè)鏈包括硫酸乙酰肝素（HS）、硫酸軟骨素（CS）、透明質(zhì)酸（HA）和硫酸角質(zhì)素等。多糖包被廣泛存在于心臟、肺臟、腎臟等組織器官的血管內(nèi)皮細(xì)胞中，具有調(diào)節(jié)白細(xì)胞黏附、抑制血栓形成、維持細(xì)胞骨架、減少氧化應(yīng)激、選擇性濾過(guò)、維持正常血管內(nèi)外的膠體滲透壓等作用，從而保護(hù)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，調(diào)節(jié)血管通透性，維持內(nèi)皮屏障［3］。多糖包被在肺部具有兩種特異性作用：①調(diào)節(jié)表面活性物質(zhì)及影響血管張力，促進(jìn)Ⅱ型肺泡上皮（ATⅡ）細(xì)胞更新和修復(fù)、感受流體切應(yīng)力，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)產(chǎn)生、調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞NO釋放，從而進(jìn)一步調(diào)節(jié)血管通透性［4］。②多糖包被中的HA可包裹肺巨噬細(xì)胞并促進(jìn)其存活，從而保證肺泡的清除和防御功能［5］。ARDS發(fā)病時(shí)多糖包被的破壞將打破機(jī)體損傷與防御的平衡，激活炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肺功能損傷，從而引發(fā)全身多器官功能衰竭。本研究對(duì)多糖包被在ARDS發(fā)生、診斷、病情判斷及治療中的作用作一綜述，為臨床治療ARDS提供重要思路。

1 多糖包被在ARDS發(fā)生中的作用

在ARDS的發(fā)生過(guò)程中，有大量細(xì)胞因子和促炎介質(zhì)形成。促炎癥細(xì)胞因子常刺激肺內(nèi)巨噬細(xì)胞進(jìn)一步釋放組胺、蛋白酶、肝素酶等，這些物質(zhì)會(huì)引起多糖包被的降解，而多糖包被的降解會(huì)暴露細(xì)胞膜表面黏附分子，脫落的HS能夠趨化性吸引白細(xì)胞，促進(jìn)其在炎癥部位的聚集，與肺組織損害之間形成惡性循環(huán)［6］。多糖包被組分丟失輕者表現(xiàn)為HS和CS裂解，重者表現(xiàn)為核心蛋白及其糖胺聚糖側(cè)鏈的完全丟失。一項(xiàng)通過(guò)內(nèi)毒素（LPS）誘導(dǎo)小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞多糖包被及肺泡上皮細(xì)胞多糖包被脫落的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，LPS誘導(dǎo)的小鼠ARDS可導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡上皮多糖包被的降解，肺泡HS和多配體蛋白聚糖1（Syndecan-1）表達(dá)降低了42%［7］。另一項(xiàng)研究通過(guò)LPS誘導(dǎo)小鼠肺損傷，采用肝素酶Ⅰ/Ⅲ降解肺泡上皮HS和CS，并與強(qiáng)力霉素治療進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示肺泡上皮HS降解與肺泡通透性增加以及炎癥程度均呈正相關(guān)關(guān)系，但不是惟一的影響因素，提示HS的降解可能參與肺泡屏障通透性增加及肺水腫形成［8］。ARDS會(huì)造成多糖包被的降解，多糖包被的彌漫性和持續(xù)性損傷會(huì)導(dǎo)致廣泛的內(nèi)皮功能障礙、通透性改變，以及阻礙氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)輸送到細(xì)胞，進(jìn)而加重ARDS病情［9］。造成多糖包被降解的機(jī)制有：①ARDS的炎癥反應(yīng)介導(dǎo)多糖包被功能受損。已有研究證明，腫瘤壞死因子α（TNF-α）、活性氧自由基/活性氮自由基、蛋白酶、細(xì)菌脂多糖等均會(huì)引起多糖包被的降解［10-12］。研究顯示，ARDS患者血漿糖胺聚糖片段、乙酰肝素酶水平均較正常人升高，這說(shuō)明多糖包被降解與炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度和血管內(nèi)皮通透性存在正相關(guān)關(guān)系［13］。②缺氧、缺血和低灌注均會(huì)破壞多糖包被［14］。在患有全身或局部缺血患者的血漿中，多糖包被的主要成分Syndecan-1和HS水平升高［15］，缺血再灌注損傷會(huì)迅速改變多糖包被的厚度及均勻度［16］。③酶解反應(yīng)。RUBIOGAYOSSO等［17］研究表明，由缺血再灌注損傷引起的多糖包被降解是由活性氧介導(dǎo)的，而活性氧是一種可以和多糖包被結(jié)合的酶。除此之外，肝素酶、神經(jīng)氨酸酶或鏈霉蛋白酶均會(huì)引起多糖包被降解，由血小板或炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的乙酰肝素酶也可以降解多糖包被，甚至在ARDS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中形成惡性循環(huán)［15］。

2 多糖包被在ARDS診斷及病情判斷中的作用

多糖包被降解被認(rèn)為是影響ARDS加重的決定性因素。HA、HS、CS、Syndecan-1等水平改變及變化程度可體現(xiàn)多糖包被的破壞程度及改善程度，同時(shí)也與炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮損傷、凝血紊亂、血管通透性等存在相關(guān)關(guān)系［18-19］。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，ADRS動(dòng)物模型血液中反映多糖包被損傷的生物指標(biāo)如HA、Syndecan-1、硫酸乙酰肝素1水平均升高［18-19］。在全身性炎癥和急重癥疾病患者體液中可檢測(cè)到多糖包被的脫落成分，在ARDS患者血液中可檢測(cè)到多糖包被的降解產(chǎn)物，如HA、Syndecan-1、硫酸類肝素含量明顯升高，且在直接肺損傷與間接肺損傷導(dǎo)致ARDS的患者中存在差異［19-20］。臨床研究表明，多糖包被與ARDS患者器官功能障礙、嚴(yán)重程度和病死率甚至預(yù)后明顯相關(guān)［21］。血漿Syndecan-1水平與炎癥反應(yīng)、凝血功能紊亂程度均呈正相關(guān)關(guān)系，且是患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［22］；而升高的血漿HA水平可能是肺損傷的生物學(xué)標(biāo)志物，并與患者的機(jī)械通氣時(shí)間呈正相關(guān)關(guān)系［19］。這些研究證明，臨床上可通過(guò)檢測(cè)患者體液中多糖包被的脫落成分來(lái)預(yù)估ARDS的嚴(yán)重程度。ARDS患者血漿多糖包被降解后成分含量明顯升高，且與ARDS的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系。因此，血漿多糖包被脫落產(chǎn)物如HA、HS、CS、Syndecan-1可作為ARDS診斷、病情判斷的相關(guān)指標(biāo)［13］。

3 ARDS治療中的多糖包被保護(hù)策略

多糖包被與ARDS的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，在ARDS早期保護(hù)多糖包被可以避免后期發(fā)生多臟器損害。積極的液體管理、抗炎治療、補(bǔ)充血漿蛋白、使用各種酶抑制劑、控制血糖、直接補(bǔ)充人工合成多糖包被和多糖成分、外源性超氧化物歧化酶—過(guò)氧化氫酶、抗氧化劑的應(yīng)用等均可以直接保護(hù)多糖包被成分，或是通過(guò)改善多糖包被內(nèi)環(huán)境來(lái)保護(hù)多糖包被，從而在ARDS的治療過(guò)程中取得了一定效果。

3.1 積極的液體管理 積極的液體管理對(duì)于改善ARDS患者的肺水腫具有重要的臨床意義［23］。過(guò)量輸注液體會(huì)影響膠體滲透壓，并且造成多糖包被的破壞。液體過(guò)負(fù)荷和快速給予晶體或膠體液體補(bǔ)液會(huì)導(dǎo)致血液和血漿蛋白成分被稀釋，使多糖包被屏障變薄且稀疏，在外力作用下更易脫落［24］。

3.2 抗炎治療 糖皮質(zhì)激素（如氫化可的松、甲潑尼龍等）具有較好的抗炎作用［25］，可抑制低灌注后HA、Syndecan-1、硫酸乙酰肝素水平降低，使炎癥因子釋放減少，從而減輕炎癥反應(yīng)對(duì)多糖包被的破壞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，糖皮質(zhì)激素可以減少由TNF-α引起的組織水腫形成和多糖包被脫落［26］。

3.3 補(bǔ)充血漿蛋白 研究證明，低蛋白血癥會(huì)引起ARDS患者病情加重、病死率升高［23］。輸注白蛋白可提高膠體滲透壓，增強(qiáng)多糖包被的機(jī)械穩(wěn)定性，減少白細(xì)胞黏附，減輕ARDS患者缺血再灌注損傷引起的多糖包被降解，從而對(duì)多糖包被發(fā)揮保護(hù)作用［27］。

3.4 使用各種酶抑制劑 ①肝素類藥物和抗凝劑：除了抗凝作用外，此類藥物可通過(guò)拮抗蛋白毒性、抑制肝素酶、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）等途徑，來(lái)抑制炎癥因子的產(chǎn)生和釋放，從而保護(hù)多糖包被、降低血管通透性［28］。②TNF-α抑制劑（如依那西普）：該類藥物可作用于TNF-α轉(zhuǎn)化酶，從而發(fā)揮抑制效果，減輕炎癥反應(yīng)，從而減輕LPS介導(dǎo)的多糖包被組分脫落。③蛋白酶抑制劑（如多西環(huán)素、抗凝血酶Ⅲ）：該類藥物可減輕炎癥反應(yīng)和缺血再灌注損傷引發(fā)的多糖包被降解。

3.5 控制血糖 血糖會(huì)刺激多糖包被的脫落，糖尿病患者血漿HA和透明質(zhì)酸酶水平明顯升高，而控制血糖后活性氧明顯減少，多糖包被的氧化損傷也明顯減輕［29］。

3.6 直接補(bǔ)充人工合成的多糖包被和多糖成分

已有工藝研發(fā)納米級(jí)糖材料，即通過(guò)“精確多糖包被編輯”來(lái)合成糖材料，用以補(bǔ)充多糖包被的成分和功能。研究表明，人工合成的硫酸乙酰肝素可恢復(fù)被破壞的多糖包被，而外源性透明質(zhì)酸（HMW-HA）具有恢復(fù)受損多糖包被功能和增強(qiáng)內(nèi)皮多糖（EG）屏障完整性的作用［30］。

3.7 外源性超氧化物歧化酶—過(guò)氧化氫酶 此類藥物可以快速抑制超氧自由基，殺死細(xì)菌，減輕內(nèi)皮細(xì)胞表面損傷［31］。

3.8 抗氧化劑 HA降解產(chǎn)物可以誘導(dǎo)活性氧產(chǎn)生，VANDENBERG等［32］發(fā)現(xiàn)輸注抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸和丙半胱氨酸能夠抑制高血糖誘導(dǎo)的多糖包被脫落。

綜上所述，多糖包被脫落會(huì)破壞細(xì)胞間的緊密連接，增加肺泡—毛細(xì)血管通透性，從而引發(fā)肺水腫，加重患者病情，導(dǎo)致病死率升高；多糖包被可能成為診斷ARDS和判定病情嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物，保護(hù)多糖包被可能成為臨床治療ARDS的新方向。多糖包被可作為ARDS診斷、病情判斷以及預(yù)后評(píng)價(jià)的生物學(xué)指標(biāo)，同時(shí)為ARDS的治療提供了新思路。