急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是冠心病中的危急重癥，隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)的推廣，AMI病人死亡率呈下降趨勢(shì)，但術(shù)后主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生率仍較高，如何早期識(shí)別和干預(yù)MACE的發(fā)生仍是心血管領(lǐng)域的一大難題。血管生成素1(angiopoietin 1，Ang1)和血管生成素2(angiopoietin 2，Ang2)是血管生成因子家族的一部分，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：Ang1可以延緩心肌梗死后心室重構(gòu)和心力衰竭的進(jìn)程，Ang2在梗死部位表達(dá)增加，提示血管生成素治療可減少心肌細(xì)胞的凋亡，改善預(yù)后[1]。但國(guó)內(nèi)外尚缺乏Ang1及Ang2與AMI病人預(yù)后關(guān)系的研究，本研究測(cè)定AMI病人PCI術(shù)后血清Ang1和Ang2濃度并隨訪1年MACE發(fā)生情況，探究Ang1、Ang2與AMI預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院2017年6月—2017年11月因AMI行PCI治療的病人60例，其中男44例，女16例，所有病人術(shù)后均給予規(guī)范化治療。選取同期因胸痛入院通過各項(xiàng)檢查排除冠心病的病人40例為正常對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：①中重度心力衰竭、心肌病、心房顫動(dòng)、先天性心臟病、瓣膜性心臟?。虎诟鞣N急慢性肝腎功能異常；③近3個(gè)月內(nèi)外傷及手術(shù)史者，近6個(gè)月腦出血、腦梗死及其他明顯腦血管病或周圍血管病變者；④凝血功能障礙、腫瘤、感染性疾病及風(fēng)濕免疫性疾病病史。

1.2 研究方法 收集所有研究對(duì)象的相關(guān)信息，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、既往史、個(gè)人史、甲狀腺功能、血脂等。在病人冠狀動(dòng)脈造影和(或)PCI術(shù)后采集次日晨起空腹外周靜脈血3～5 mL，將靜脈血放入EDTA管中30 min內(nèi)離心(3 000 r/min，10 min)，收集上清液于-80 ℃超低溫保存待測(cè)。所有血清標(biāo)本避免溶血和反復(fù)凍融。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清Ang1、Ang2濃度，試劑盒由上海紀(jì)寧生物科技有限公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。甲狀腺功能、血脂等生化指標(biāo)均應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，符合實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 終點(diǎn)事件及隨訪 AMI病人出院后1年時(shí)進(jìn)行隨訪，隨訪形式包括門診復(fù)查、電話隨訪、再住院記錄3種形式。隨訪終點(diǎn)事件為MACE，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、再次血管重建、因不穩(wěn)定型心絞痛或心力衰竭再入院，根據(jù)隨訪結(jié)果分為MACE組與非MACE組。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人一般資料比較 兩組病人BMI、性別、年齡、高血壓、血脂、甲狀腺功能比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組吸煙、糖尿病、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVDD)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

注：TG為三酰甘油；TC為總膽固醇；HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇；FT3為游離三碘甲狀原氨酸；FT4為游離甲狀腺素；TSH為促甲狀腺激素

2.2 兩組血清Ang1、Ang2濃度比較 AMI組血清Ang1、Ang2濃度顯著高于正常對(duì)照組(P<0.05)。詳見表2。

2.3 1年隨訪情況 實(shí)際隨訪58例，失訪2例，隨訪1年時(shí)共發(fā)生MACE13例，其中再發(fā)不穩(wěn)定型心絞痛10例(76.92%)，心力衰竭3例(23.08%)。MACE組與非MACE組病人性別、年齡、高血壓、血脂、甲狀腺功能、LVDD、藥物治療情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組BMI、吸煙、糖尿病、LVEF比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；MACE組血清Ang1濃度低于非MACE組(P<0.05)；MACE組血清Ang2濃度高于非MACE組(P<0.05)。詳見表3。

表2 兩組血管生成素比較(±s) ng/mL

表3 MACE組與非MACE組病人一般資料比較

注：ACEI為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

2.4 MACE相關(guān)因素的多變量Logistic回歸分析 單因素分析中BMI、吸煙、糖尿病、LVEF、Ang1、Ang2與AMI病人MACE相關(guān)，對(duì)上述因素進(jìn)行多變量Logistic回歸分析顯示：Ang2、BMI、LVEF是AMI病人MACE發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(P<0.05)。詳見表4。

表4 MACE影響因素的Logistic回歸分析

ROC曲線分析顯示：Ang2預(yù)測(cè) AMI病人發(fā)生MACE的最佳截?cái)嘀禐?2.325ng/mL，敏感度為76.92%，特異度為93.33%，ROC 曲線下面積為0.895 7(95%CI0.798～0.993)。詳見圖1。

圖1 ROC曲線分析

3 討 論

血管生成素家族[2]是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的血管新生調(diào)節(jié)因子，包括Ang1、Ang2、鼠Ang3、人Ang4，它們均可作用于細(xì)胞膜上的酪氨酸激酶受體Tie2(tyrsie kinae with immunoglobulin and epidermal growth factor homology domain 2)而發(fā)揮作用[3]。Angs/Tie2在胚胎期的血管發(fā)生和在成人階段的血管新生過程中均起重要的作用，該系統(tǒng)參與血管形成、血管成熟和維持成熟血管內(nèi)皮的穩(wěn)定性[4]。Ang1和Ang2均為受體酪氨酸激酶Tie2的天然配體，Ang1與Tie2結(jié)合誘導(dǎo)Tie2磷酸化進(jìn)而調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)及遷移，促進(jìn)血管成熟，抑制血管滲漏，抑制炎癥因子的表達(dá)[5-6]。Ang2則通過抑制Tie2磷酸化，損傷內(nèi)皮完整性，促使血管結(jié)構(gòu)松弛，促進(jìn)新生血管芽的生成[7-8]。急性心肌梗死時(shí)，缺血缺氧環(huán)境刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放Ang1及Ang2促進(jìn)新生血管芽生成及血管成熟。動(dòng)物試驗(yàn)中將攜帶Ang1基因的腺病毒導(dǎo)入豬缺血性心肌模型發(fā)現(xiàn)，缺血心肌的灌注量明顯高于對(duì)照組[9]。本研究顯示AMI組血清中Ang1與Ang2濃度明顯高于正常對(duì)照組，與以往研究結(jié)果一致[10-11]。

Iribarren等[12]對(duì)695例AMI病人的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，Ang2在AMI病人中顯著升高且與心肌損傷和心力衰竭惡化有關(guān)。本研究對(duì)AMI病人進(jìn)行1年隨訪發(fā)現(xiàn)，MACE組Ang1濃度明顯低于非MACE組，Ang2濃度明顯高于非MACE組，可能是由于MACE組病人PCI后心外膜冠狀動(dòng)脈血流恢復(fù)，微循環(huán)血栓、斑塊碎片和炎癥細(xì)胞栓塞及內(nèi)皮細(xì)胞壞死脫落、間質(zhì)水腫等原因，心肌組織并不能得到充分再灌注[13]，組織仍處于缺氧狀態(tài)，從而刺激細(xì)胞持續(xù)分泌Ang2促進(jìn)異常血管重塑，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，加劇心肌缺氧，導(dǎo)致心功能惡化[14]。另一方面，高濃度的Ang2可促進(jìn)動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生血管形成，使斑塊不穩(wěn)定性增加，進(jìn)而引起不穩(wěn)定型心絞痛癥狀，影響心肌梗死病人預(yù)后[15]。多變量Logistic回歸分析顯示，高濃度的Ang2是AMI病人1年時(shí)MACE發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。ROC曲線分析，Ang2預(yù)測(cè) AMI病人1年MACE發(fā)生的敏感度為76.92%，特異度為93.33%，ROC曲線下面積為0.895 7(95%CI0.798～0.993)。本研究還提示BMI、LVEF是AMI病人1年時(shí)MACE發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。由于本試驗(yàn)入選樣本量少、隨訪時(shí)間較短，為進(jìn)一步深入細(xì)致研究仍需擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。

綜上所述，高濃度的Ang2提示AMI病人預(yù)后不良，Ang2可作為AMI病人預(yù)后的預(yù)測(cè)因子；抗Ang2治療為改善AMI病人預(yù)后提供思路；降低體重及積極的抑制心室重塑治療可能改善AMI病人的預(yù)后；目前Ang2與AMI病人預(yù)后的機(jī)制仍不明確，仍需要進(jìn)一步的研究。