李春麗，翁亦齊，賈莉莉，喻文立 （.天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院，天津 300070； .天津市第一中心醫(yī)院麻醉科，天津 3009）

肝臟在人體凝血和抗凝兩大系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡中起著重要的調(diào)節(jié)作用，幾乎所有凝血因子及纖溶系統(tǒng)的成分都是在肝臟中合成。肝硬化導(dǎo)致肝臟合成凝血因子減少，脾功能亢進(jìn)可使血小板數(shù)量和質(zhì)量異常，這些因素均可導(dǎo)致終末期肝病患者出現(xiàn)嚴(yán)重的凝血功能紊亂，導(dǎo)致患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加。研究表明，肝纖維化導(dǎo)致血小板生成素水平下降和血小板生成減少，這可能進(jìn)一步增加出血時(shí)間延長(zhǎng)的風(fēng) 險(xiǎn)［1］。肝移植術(shù)是治療肝功能衰竭的有效方法，術(shù)中出血是原位肝移植術(shù)的主要挑戰(zhàn)之一。術(shù)中及時(shí)行凝血功能監(jiān)測(cè)及實(shí)施有效凝血功能管理策略對(duì)于改善凝血功能、減少出血尤為重要。

1 肝移植術(shù)中凝血功能常用的監(jiān)測(cè)

1.1 普通凝血檢測(cè)：目前常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室凝血檢測(cè) 包括：凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化 部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、血小板計(jì)數(shù)等。PT 用于篩查外源性和共同凝血途徑凝血因子的缺乏，同時(shí)也是口服華法林治療的首選監(jiān)測(cè)指標(biāo)。 此外，PT 還可用于彌散性血管內(nèi)凝血的檢測(cè)以及肝臟的蛋白質(zhì)合成功能檢測(cè)［2］。FIB 測(cè)定可用于彌散性血管內(nèi)凝血和原發(fā)性纖溶癥、重癥肝炎以及低纖維蛋白原血癥的篩查［3］。

然而這些檢測(cè)方法易受到術(shù)中肝素水平的影響，纖維蛋白原濃度并不總能反映出功能性纖維蛋白原活性，血小板計(jì)數(shù)不能反映血小板功能。這些檢測(cè)只能監(jiān)測(cè)凝血過程的某一階段，無法實(shí)時(shí)預(yù)判潛在的出血與血栓風(fēng)險(xiǎn)。另外，這些傳統(tǒng)凝血檢測(cè)方法不提供血凝塊形成動(dòng)態(tài)或強(qiáng)度的信息，獲得檢測(cè)結(jié)果需要時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)于失血性休克患者來說是一個(gè)不利因素。鑒于以上這些局限性，傳統(tǒng)凝血檢測(cè)不能完全滿足肝移植術(shù)中病情急劇變化的需求，需要更先進(jìn)、快速有效的監(jiān)測(cè)手段。

1.2 黏彈性測(cè)試：粘彈性測(cè)試已成為傳統(tǒng)凝血研究的輔助手段。常用的粘彈性測(cè)試包括血栓彈力圖（thromboela-stogram，TEG）和旋轉(zhuǎn)血栓彈性測(cè)量（rotational thromboelastometry，ROTEM）。

TEG 主要由震蕩加熱杯、自由懸掛針及與之相連接的傳感器構(gòu)成［4］。在TEG 檢測(cè)中，將全血置于一個(gè)樣本杯中，使杯以4o 45′角度繞著懸掛針順時(shí)針和逆時(shí)針交替旋轉(zhuǎn)，隨著血凝塊逐漸形成，血小板和纖維蛋白橋在樣品和針之間不斷形成， 并對(duì)針施加可測(cè)量的彈性力，這些力被連續(xù)記錄下來。隨著纖維蛋白產(chǎn)生的增加，血凝塊的不斷生成，彈性力不斷增大，探針通過傳感器將力傳導(dǎo)到計(jì)算機(jī)，力信號(hào)轉(zhuǎn)化為電信號(hào)，再由計(jì)算機(jī)繪圖得到 TEG。ROTEM 略有不同之處在于，針是旋轉(zhuǎn)的，輸出變量有不同的命名法［5］。TEG 的主要參數(shù)及意義見表1。

與傳統(tǒng)的凝血檢測(cè)相比，TEG 和ROTEM 的優(yōu)勢(shì)在于提供關(guān)于血栓形成及其強(qiáng)度的動(dòng)態(tài)信 息［6］。TEG 和ROTEM 也提供了凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的重要信息。Kashuk 等［7］對(duì)86 例重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）患者進(jìn)行了TEG 檢查，發(fā)現(xiàn)高凝TEG 參數(shù)可以預(yù)測(cè)血栓栓塞事件，而TEG 正常的患者中沒有出現(xiàn)血栓栓塞。研究表明，術(shù)中根據(jù)TEG 和ROTEM 的監(jiān)測(cè)結(jié)果合理輸入血制品及凝血物質(zhì)，可減少紅細(xì)胞、血漿等血液制品的輸入量，明顯減少術(shù)中出血量，但對(duì)病死率沒有影響［8］。

表1 TEG 的主要參數(shù)和意義

1.3 Sonoclot 凝血和血小板功能分析儀：Sonoclot凝血和血小板功能分析儀（簡(jiǎn)稱Sonoclot 分析儀）作為一種準(zhǔn)確、即時(shí)凝血功能監(jiān)測(cè)手段，也屬于黏彈性測(cè)試的一種。這種分析儀能夠提供凝血進(jìn)程的全部信息：從纖維蛋白形成，經(jīng)過纖維蛋白單體聚合，血小板的相互作用，最終到血凝塊的回縮和溶解。并能夠評(píng)估血小板功能和纖溶系統(tǒng)的變化。 其原理是：一管形探針在全血樣本中以200 Hz 的頻率上下運(yùn)動(dòng)，隨著凝血的各個(gè)階段變化，將所遇到的運(yùn)動(dòng)阻力變化通過模擬信號(hào)反應(yīng)到分析儀中， 再以凝血信號(hào)的方式報(bào)告出來。Sonoclot 標(biāo)記曲線可分為幾部分：激活凝血時(shí)間（activated clotting time，ACT），指加入血液標(biāo)本到纖維蛋白開始形成的時(shí)間， 是血標(biāo)本保持液態(tài)的時(shí)間，主要與凝血因子有關(guān)。凝結(jié)速率（clot rate，CR）是曲線上升的第一個(gè)斜率，反映纖維蛋白凝膠的形成，主要與纖維蛋白原水平有關(guān)。達(dá)峰時(shí)間（time to peak，TP）反映凝塊收縮的程度，達(dá)峰時(shí)間與血小板功能（platelet function，PF）有關(guān)［9］。

Sonoclot 分析儀能夠鑒別血小板功能低下引起的出血，提示即使血小板計(jì)數(shù)正常的患者也有可能因血小板功能低下需輸注血小板， 而傳統(tǒng)監(jiān)測(cè)不能給予這方面的信息。嚴(yán)重的凝血功能低下可影響常規(guī)監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)確性，陳立新等［10］研究發(fā)現(xiàn)， 即使在新肝早期出現(xiàn)嚴(yán)重的凝血功能低下， Sonoclot同樣能夠給予準(zhǔn)確的信息。Sonoclot 的優(yōu)勢(shì)在于信號(hào)曲線容易解釋， 可以較快得出結(jié)果， 凝血級(jí)聯(lián)檢測(cè)僅需幾分鐘， 有關(guān)血小板功能的信息也只需 10 ～ 30 min 就可獲得［10］。研究發(fā)現(xiàn)，通過Sonoclot 分析儀輔助肝移植術(shù)中全面觀察凝血和纖溶狀態(tài)的變化，及時(shí)使用藥物對(duì)癥處理，可顯著減少術(shù)中失血量和血液制品的輸入量，極大地提高了術(shù)中管理效率［11］。但Sonoclot 分析儀也存在一定局限性，Sonoclot 檢測(cè)易受年齡、性別等因素影響，檢測(cè)血小板功能有時(shí)無法獲得很好的重復(fù)性［12］。Gorlinger 等［13］發(fā)現(xiàn)，在心臟外科手術(shù)中，與血栓彈力圖相比，Sonoclot 分析儀可能不太適合用于持續(xù)動(dòng)態(tài)觀察術(shù)中血小板功能、血漿纖維蛋白原水平的變化。

各種凝血功能檢測(cè)方法具有不同的特點(diǎn)、優(yōu)勢(shì)與不足，術(shù)中進(jìn)行凝血功能檢測(cè)時(shí)，應(yīng)根據(jù)具體情況選擇合適的檢測(cè)方法，通過對(duì)凝血系統(tǒng)全過程的動(dòng)態(tài)分析，鑒別出血原因，從而進(jìn)行個(gè)體化精準(zhǔn)的血液成分輸注，避免血液資源的浪費(fèi)。

2 肝移植術(shù)中凝血功能管理

由于患者凝血功能異常，肝移植手術(shù)常伴有出血的風(fēng)險(xiǎn)，出血的原因是多因素的，并且患者的病情變化急劇，因此麻醉醫(yī)生對(duì)患者全身凝血功能準(zhǔn)確評(píng)估、快速調(diào)控是手術(shù)成功的關(guān)鍵。

2.1 合理成分輸血：研究表明，血液制品的大量輸入與肝移植術(shù)后第一年存活率降低有關(guān)，而輸血大于2 U 是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素［14-16］。病死率、發(fā)病率與出血、輸血有關(guān)，研究表明，大量輸注紅細(xì)胞、血漿和血小板會(huì)增加患者圍術(shù)期的發(fā)病率和病死率，術(shù)中輸注紅細(xì)胞大于 6 U，術(shù)后半年和 5 年生存率明顯降低［17］。肝移植術(shù)后感染和肝動(dòng)脈血栓形成的發(fā)生率與紅細(xì)胞輸注有關(guān)。每輸注 1 U 紅細(xì)胞可使肝移植術(shù)后患者的感染率增加7%。因此，減少術(shù)中失血和輸血都是至關(guān)重要的。

接受移植肝的受體，常合并多種凝血因子缺乏，根據(jù)個(gè)體不同情況予以補(bǔ)充新鮮冰凍血漿。冷沉淀中含有Ⅷ因子及纖維蛋白原，可治療缺乏Ⅷ因子及纖維蛋白原而出血不止的患者或血友病患者。術(shù)中輸注血小板是影響肝移植術(shù)后生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且危險(xiǎn)性高于紅細(xì)胞輸注，特別是輸血相關(guān)性肺損傷。血小板中含有細(xì)胞因子、血管活性因子以及炎癥因子，這些因子再灌注后可被激活釋放。此外，血小板可參與移植肝再灌注損傷引起的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡過程。因此，輸注血小板時(shí)需根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，避免血液高凝和血栓形成。大量輸注紅細(xì)胞和新鮮冰凍血漿等容易引起低鈣血癥，快速輸血可致高鉀血癥、心肌抑制。酸堿失衡和電解質(zhì)紊亂可減慢凝血速度和凝血因子的合成，加快纖維蛋白的溶解，并延長(zhǎng)出血時(shí)間。

2.2 藥物治療

2.2.1 抗纖溶藥物：纖維蛋白溶解是肝移植術(shù)中出血的主要原因。氨甲環(huán)酸是賴氨酸的類似物，是纖溶酶原的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可以抑制纖溶酶降解纖維蛋白。氨基己酸也是賴氨酸的類似物，但使用不當(dāng)可增加腎功能衰竭的發(fā)生率［18］。Dalmau 等 ［19］認(rèn)為，預(yù)防性使用氨基己酸并沒有減少肝移植期間的血液制品輸入量。Boylan［20］等的研究表明， 20 mg/kg 的氨甲環(huán)酸能夠在不引起血栓形成的情況下減少失血，且氨甲環(huán)酸的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)低于抑 肽酶。

2.2.2 濃縮纖維蛋白原：當(dāng)纖維蛋白原大于2 g/L時(shí)血凝塊才能維持正常形成，而當(dāng)纖維蛋白原小于1.5 ～2 g/L 則會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)如果 TEG 或 ROTEM 提示纖維蛋白原功能低下可考慮使用濃縮纖維蛋白原。50 ml 的濃縮纖維蛋白原含有近1 g的纖維蛋白原，100 ml 中有250 mg 的纖維蛋白原，15 ml 的冷沉淀中約有225 mg 的纖維蛋白原。因此，濃縮纖維蛋白原可更為有效的補(bǔ)充凝血因子，減少肝移植術(shù)中失血量及其他血液制品的輸入量。

2.2.3 重組Ⅶ a 因子：重組Ⅶ a 因子可以通過外源性途徑促進(jìn)凝血酶的激活。Pugliese 等［21］的研究中20 例肝移植患者以雙盲法分配到Ⅶ a 因子組和對(duì)照組，Ⅶ a 因子組采用重組Ⅶ a 因子40 μg/kg 的劑量靜脈注射，對(duì)照組給予安慰劑，術(shù)中所有患者均未出現(xiàn)血栓栓塞，結(jié)果表明Ⅶ a 因子組的總失血量明顯小于對(duì)照組。Busani 等［22］研究表明，原位肝移植術(shù)后給予重組Ⅶ a 因子90 μg/kg 后，失血量和血小板需要量明顯減少，而新鮮冰凍血漿的需要量沒有顯著下降。

2.2.4 凝血酶原復(fù)合物：濃縮凝血酶原復(fù)合物含有高濃度的凝血因子，可在30 min 內(nèi)使維生素 K 依賴的凝血因子增加50%。

2.3 體溫管理：低溫可顯著影響血小板功能及凝血酶活性，導(dǎo)致代謝紊亂，尤其是低溫合并酸血癥、高鉀血癥時(shí)，極易誘發(fā)心律失常甚至心跳驟停。因此，術(shù)中體溫管理尤為重要。術(shù)中使用充氣式保溫毯時(shí)，可于手術(shù)開始前覆蓋患者全身，手術(shù)開始后移至下肢。加熱循環(huán)水毯有利于保護(hù)體溫，可根據(jù)溫度監(jiān)測(cè)變化情況隨時(shí)進(jìn)行調(diào)節(jié)。輸入的液體在使用前可放在40℃恒溫箱內(nèi)加溫，但新鮮全血和成分血應(yīng)嚴(yán)格掌握溫度，不得超過37 ～38 ℃。此外，術(shù)中應(yīng)使用輸液加溫儀，在開放供肝血流后，應(yīng)用溫鹽水沖洗腹腔并浸泡供肝，有利于快速恢復(fù)肝臟溫度及功能。

2.4 自體血液回輸：采用自體血回輸是一種安全、可靠的血液保護(hù)技術(shù)， 可顯著節(jié)約血源和減少異體輸血?；剌?shù)难汉^高濃度的紅細(xì)胞，并已清除了組織碎片、脂肪細(xì)胞、破壞的細(xì)胞基質(zhì)、游離血紅蛋白和脂肪酸及抗凝劑等物質(zhì)，使自體輸血的安全性得到明顯提高［23］。同時(shí)也避免了大量輸入庫存血所引起的高鉀血癥。經(jīng)洗滌的回收血仍可能含有肝素，術(shù)中大量輸入回收血時(shí)，應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)ACT， 當(dāng)ACT ＞120 s 時(shí)， 可及時(shí)給予魚精蛋白中和肝素。

2.5 膠體液對(duì)凝血功能的影響：快速大量輸入人工膠體液可造成血液稀釋、凝血因子濃度下降， 對(duì)凝血功能有不利影響，不同分子量和取代級(jí)的膠體液對(duì)凝血功能影響也不同。Jungheinrich 等［24］研究顯示，52 例整形外科手術(shù)患者被隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組使用羥乙基淀粉130/0.4，對(duì)照組使用羥乙基淀粉200/0.5，術(shù)畢時(shí)試驗(yàn)組APTT 時(shí)間顯著低于對(duì)照組，結(jié)果表明羥乙基淀粉130/0.4 對(duì)凝血影響更小，凝血功能恢復(fù)更快。因此，肝移植術(shù)中膠體液選擇，應(yīng)充分考慮對(duì)患者凝血功能影響，低分子量和低取代級(jí)的膠體可能更為有利。

綜上所述，由于肝移植患者凝血功能異常， 術(shù)中常伴有大量失血。出血的原因是多因素的，并且患者病情變化急劇，大量失血可導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定及內(nèi)環(huán)境紊亂。因此，麻醉醫(yī)生術(shù)中應(yīng)積極進(jìn)行凝血功能監(jiān)測(cè)，評(píng)估患者凝血功能變化，同時(shí)應(yīng)實(shí)施有效凝血功能管理策略，及時(shí)改善凝血功能、減少出血，這是手術(shù)成功的保障。