王仕軍 湯春貴 郜發(fā)寶 李自康 張麗 謝應(yīng)朗 馬婉軍 郝淑彬

鼻咽癌是頸部常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，早期即可發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[1]。延長(zhǎng)病人生存期的關(guān)鍵是提高頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的控制率。由于鼻咽癌病人對(duì)放療敏感性存在個(gè)體差異，可導(dǎo)致放療療效和預(yù)后的不同，因此放療前選擇一種快速、準(zhǔn)確、敏感的指標(biāo)預(yù)測(cè)其放療敏感性并制定相應(yīng)的個(gè)體化治療方案具有重要臨床意義。與傳統(tǒng)CT掃描（混合能量掃描）相比，雙能 CT（dual-energy CT,DECT）是一種快速、準(zhǔn)確反映碘含量高低及碘濃度變化的技術(shù)，可進(jìn)行定量分析，并能準(zhǔn)確、客觀地對(duì)腫瘤治療療效進(jìn)行評(píng)價(jià)[2]。目前有關(guān)DECT增強(qiáng)掃描對(duì)鼻咽癌頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)放療敏感性的相關(guān)研究少見(jiàn)報(bào)道，故本研究擬在放療前模擬定位掃描時(shí)運(yùn)用雙源CT進(jìn)行雙能量成像，根據(jù)不同能量下的CT值變化所對(duì)應(yīng)的能譜參數(shù)，探討DECT增強(qiáng)掃描對(duì)鼻咽癌頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)放療敏感性的預(yù)測(cè)和應(yīng)用價(jià)值，為臨床個(gè)體化治療提供新的思路和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2014年5月—2017年12月期間52例在雅安市人民醫(yī)院進(jìn)行放療的有頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的鼻咽癌病人資料，其中男28例，女 24 例，年齡 29～77 歲，平均（52.65±10.07）歲。 根據(jù)放療療效分為無(wú)效組[13例，男8例，女5例；平均年齡（47.77±6.83）歲]和有效組[39 例，男 20 例，女19 例；平均年齡（54.62±10.66）歲]。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理確診為鼻咽癌的病人；②頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的能譜曲線與鼻咽癌病人鼻咽部病灶的能譜曲線平行、接近[3]；③未接受任何藥物治療的首診病人；④分別于首次檢查后1、2、3個(gè)月后按時(shí)復(fù)查的病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：①淋巴結(jié)內(nèi)見(jiàn)壞死灶者；②合并其他部位腫瘤者；③最大淋巴結(jié)長(zhǎng)徑<0.5 cm者。

1.2 設(shè)備與方法 采用Simens Somatom Definition Flash炫速第2代雙源CT進(jìn)行掃描，在雙源螺旋CT掃描設(shè)備上安裝模擬定位儀。掃描范圍從顱底至胸鎖關(guān)節(jié)平面。掃描參數(shù)：管電壓80 kV、140 kV，采用自動(dòng)管電流調(diào)節(jié)（CARE Dosed4D）技術(shù)，參考管電流320 mAs，準(zhǔn)直 128×0.6 mm，轉(zhuǎn)速 0.5 s/r，掃描層厚5 mm，螺距0.7。采用迭代重組（sinogram affirmed iterative reconstruction,SAFIRE）技術(shù)進(jìn)行重組，重組層厚1.5 mm，層間距1 mm。采用高壓注射器經(jīng)肘正中靜脈注射對(duì)比劑碘佛醇 （含碘320 mg/mL，恒瑞制藥），注射劑量1~1.5 mL/kg體質(zhì)量，注射流率為3mL/s，選取頸總動(dòng)脈為檢測(cè)點(diǎn)，閾值設(shè)為100HU，延時(shí)20、60 s后行DECT增強(qiáng)掃描。放療前模擬定位時(shí)行頸部DECT增強(qiáng)掃描，1、2、3個(gè)月后復(fù)查在相同條件下完成檢查。

1.3 影像分析 數(shù)據(jù)傳至西門(mén)子MWWP（mulimodality workplace with Syngo software version VA20）工作站，使用Syngodual energy專(zhuān)用后處理軟件中的“Liver VNC”程序進(jìn)行能譜曲線特征分析。在不同單能量（40、45、50、55…120、125、130、135、140 keV）條件下及影像對(duì)比噪聲比（CNR）值最高時(shí)對(duì)應(yīng)的單能量條件下，在每例病人最大的淋巴結(jié)上選取興趣區(qū)（ROI）并測(cè)算其CT值，ROI包括盡量多的實(shí)性部分，對(duì)于邊界不清的應(yīng)避開(kāi)目標(biāo)淋巴結(jié)以外的區(qū)域，由3位副主任醫(yī)師采用盲法對(duì)每個(gè)病灶分別測(cè)量3次，并取其平均值。同時(shí)測(cè)量病灶的碘基物質(zhì)濃度（IC-L）以及同層頸動(dòng)脈的碘基物質(zhì)濃度（ICC），并計(jì)算標(biāo)化碘基物質(zhì)濃度（sIC=IC-L/IC-C）、能譜曲線斜率（λHU）及能譜曲線下面積（AUC）。

1.4 療效評(píng)價(jià)和分期 通過(guò)后處理軟件的MM oncology三維影像查看工具進(jìn)行淋巴結(jié)分割成像，并測(cè)量淋巴結(jié)體積。參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors,RECIST）1.1版，根據(jù)淋巴結(jié)體積的變化進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全有效 （病灶消失）、部分有效 （體積縮小30%以上）、病灶穩(wěn)定（體積縮小小于30%）和病變進(jìn)展（體積增加20%以上）。完全有效、部分有效病人的病灶變化已反復(fù)證實(shí)；病灶穩(wěn)定的病人在治療后間隔1個(gè)月復(fù)查，且病灶測(cè)量中至少有一次病灶穩(wěn)定。根據(jù)療效將病人分為有效組 （完全有效和部分有效）和無(wú)效組（病灶穩(wěn)定和病變進(jìn)展）。腫瘤的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)采用2010年國(guó)際抗癌協(xié)會(huì) （UICC）的TNM及臨床分期標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以個(gè)（%）表示，2組間比較采用χ2檢驗(yàn)。通過(guò)放療前淋巴結(jié)的sIC及λHU值的受試者操作特征（ROC）曲線分析評(píng)估放療療效的敏感度和特異度。計(jì)算能譜曲線斜率，采用“GraphPad”軟件計(jì)算能譜曲線的AUC。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組不同T分期分布的比較 放療無(wú)效組和有效組不同T分期的分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

表1 2組T分期的分布比較 個(gè)/%

2.2 2組能譜曲線參數(shù)比較 有效組的sIC和λHU均高于無(wú)效組（均 P<0.05），見(jiàn)表 2、圖 1、2。 放療無(wú)效組和有效組能譜曲線的AUC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表 2。

表2 2組能譜曲線參數(shù)和AUC比較

2.3 ROC曲線分析 sIC的ROC曲線AUC=0.753，以放療前淋巴結(jié)的sIC≥26.50×10-2為閾值，敏感度為 74.4%，特異度為 84.6%；λHU的 AUC=0.689，以放療前淋巴結(jié)的λHU≥4.90為閾值，敏感度為69.2%，特異度為76.9%（圖3）。

3 討論

圖1 病人男，46歲，鼻咽癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。A圖為治療前67 keV單能量圖，可見(jiàn)右側(cè)頸動(dòng)脈鞘周?chē)馨徒Y(jié)腫大；B 圖為 ROI能譜曲線，λHU=4.64；C 圖為碘基物質(zhì)圖，IC-L=1.5 mg/mL，sIC=22.86×10-2；D-F 圖為單純放療結(jié)束2~3個(gè)月后與A-C圖相同層面的影像，可見(jiàn)淋巴結(jié)體積稍增大，療效評(píng)為無(wú)效。

圖2 病人男，52歲，鼻咽癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。A圖為治療前66 keV單能量圖，可見(jiàn)左側(cè)頸動(dòng)脈鞘周?chē)馨徒Y(jié)腫大；B 圖為 ROI能譜曲線，λHU=5.63；C 圖為碘基物質(zhì)圖，IC-L=1.8 mg/mL，sIC=30.00×10-2；D-F 圖為單純放療結(jié)束2~3個(gè)月后與A-C相同層面的影像，可見(jiàn)淋巴結(jié)明顯變小，療效評(píng)為有效。

圖3 sIC和λHU預(yù)測(cè)鼻咽癌頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)放療療效的ROC曲線

鼻咽癌病人易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[4-5]，首先轉(zhuǎn)移的區(qū)域是咽后組淋巴結(jié)[6]。CT影像上鼻咽癌頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)常表現(xiàn)為邊緣規(guī)則，增強(qiáng)掃描后呈輕-中度強(qiáng)化，大多數(shù)強(qiáng)化均勻，少數(shù)呈不均勻強(qiáng)化且病灶內(nèi)出現(xiàn)大片狀壞死區(qū)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移征象。臨床上鼻咽癌療效評(píng)價(jià)主要根據(jù)RECIST和WHO標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)腫瘤的大小變化進(jìn)行療效評(píng)估，但其敏感性和準(zhǔn)確性非常有限。隨著醫(yī)學(xué)成像技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了各種功能成像技術(shù)，如CT灌注成像和MRI的擴(kuò)散加權(quán)成像等，它們依據(jù)各種參數(shù)反映腫瘤微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)改變。各種評(píng)價(jià)方法均有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和應(yīng)用范圍，分子成像技術(shù)（如PET/CT）通過(guò)代謝狀態(tài)間接反映血管的生成和分布[7]，但其對(duì)咽后淋巴結(jié)的檢出率較低。CT灌注參數(shù)能預(yù)測(cè)鼻咽癌頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)對(duì)放療的敏感性[8]，但其最主要的缺點(diǎn)是輻射劑量高[9]。擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）上可采用ΔADC值（放療前后ADC值的差值）作為判斷鼻咽癌放療短期療效的獨(dú)立預(yù)后因素[10]，但MRI的禁忌證較多。Kim等[11]報(bào)道DECT增強(qiáng)掃描對(duì)腫瘤的療效評(píng)估具有一定價(jià)值。能譜CT單能量影像的CT值和碘濃度有較好的相關(guān)性，可以反映真實(shí)的碘濃度[12]，且雙能量CT的物質(zhì)分離可以精準(zhǔn)地測(cè)量碘濃度，進(jìn)而反映腫瘤的血流動(dòng)力學(xué)變化。能譜CT成像是通過(guò)掃描中管電壓在0.5 ms內(nèi)完成80 kV和140 kV之間的瞬時(shí)切換技術(shù)，獲取2組不同能量的數(shù)據(jù)，同時(shí)生成40～140 keV連續(xù)的101個(gè)能量水平，并得到物質(zhì)的能譜曲線和物質(zhì)分離圖像，如碘基圖、水基圖等[13]，而且DECT能對(duì)組織中的碘基物質(zhì)濃度進(jìn)行準(zhǔn)確的定量分析[14]。

鼻咽癌放療療效的影響因素主要有腫瘤的大小、分化程度、臨床分期、治療方式和放療敏感性等，其中最重要的影響因素為病灶的放療敏感性。DECT可以產(chǎn)生多種物質(zhì)（主要為水、碘、鈣等）分離圖像，在不同的基物質(zhì)圖像上可以對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行定量分析，由此能夠得到反映組織化學(xué)成分的組織特性圖，并量化成分的濃度，從而得到物質(zhì)的碘基圖。碘基圖的成像基礎(chǔ)是組織微血管中碘對(duì)比劑的充盈，因此病灶內(nèi)的碘濃度可以直接反映病灶的血供情況，碘濃度越高，血供越豐富[15]，亦即可以反映轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的血供。本研究中有效組sIC值高于無(wú)效組，可能是由于有效組淋巴結(jié)的新生腫瘤血管較多。腫瘤對(duì)放療的敏感性及治療效果與腫瘤內(nèi)血供及氧含量密切相關(guān)，血供越豐富，含氧量越多，放射治療敏感性越高，治療療效越好。無(wú)效組療效差可能與腫瘤內(nèi)含有抗輻射性的克隆源性細(xì)胞較多有關(guān)。有效組λHU值高于無(wú)效組，因?yàn)橛行ЫM淋巴結(jié)的碘濃度高于無(wú)效組。在低keV下，不同組織之間的CT值差異較大。相同keV下，隨著碘濃度的升高CT值隨之升高，故斜率越大。有效組與無(wú)效組的AUC值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明AUC值無(wú)法預(yù)測(cè)鼻咽癌頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的放療療效。T分期是影響鼻咽癌放療療效的重要因素之一，對(duì)療效的判斷可能產(chǎn)生一定的影響，但本研究中無(wú)效組與有效組不同T分期的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從而排除其干擾。本研究通過(guò)ROC曲線對(duì)sIC值及λHU值進(jìn)行分析顯示，以放療前淋巴結(jié)的sIC≥26.50×10-2和λHU≥4.90為閾值時(shí)得出的敏感度和特異度均較高（均＞69%），因此當(dāng)放療前淋巴結(jié)的 sIC≥26.50×10-2和λHU≥4.90時(shí)，可以提示鼻咽癌頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)具有放療敏感性，即對(duì)放療有效。

適形調(diào)強(qiáng)放射治療應(yīng)用于鼻咽癌后，使原發(fā)性鼻咽癌獲得了較好的放療療效，但仍有19%～56%的病人放療后5年內(nèi)發(fā)生局部復(fù)發(fā)，如果出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，預(yù)后極其不良[16]。根據(jù)2010版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南，除去分期為T(mén)1N0M0以外的鼻咽癌均有化療指征，因此化療在鼻咽癌治療中也非常重要，本研究在放療定位時(shí)采用雙能量掃描模式進(jìn)行定位，在不增加輻射劑量的情況下同時(shí)獲取能譜曲線參數(shù)，通過(guò)sIC值及λHU值來(lái)預(yù)測(cè)放療的療效，對(duì)一些預(yù)測(cè)療效不敏感的病人采用同步化療，可使局部晚期病人生存獲益，提高其治療療效。

本研究的不足之處在于鼻咽癌放療無(wú)效組的樣本量不足，而且預(yù)測(cè)鼻咽癌頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)療效的能譜參數(shù)較單一，在今后的研究中將進(jìn)一步探討更多的具有預(yù)測(cè)價(jià)值的能譜參數(shù)，以彌補(bǔ)本研究的不足。