王德安 胡順成 杜建梅

胃腸道間質(zhì)瘤 （gastrointestinal stromal tumors,GIST）是一類起源于胃腸道間質(zhì)細胞的間葉源性腫瘤[1]。GIST的發(fā)病率約為1/100 000，好發(fā)年齡為50~70歲[2]。GIST具有惡性潛能，根治手術(shù)后復發(fā)率高達85%，且對常規(guī)放化療不敏感[3]。GIST病人普遍具有受體賴氨酸激酶（KIT）基因突變，從而導致細胞增殖失控[4]。伊馬替尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，可選擇性抑制KIT基因靶點，是目前臨床上治療GIST最有效的藥物，約80%的GIST病人用藥治療后獲得臨床緩解[5-6]。18F-FDG PET/CT作為融合功能與解剖顯像為一體的無創(chuàng)成像技術(shù)，在腫瘤分期、療效及預后評估方面得到廣泛的應用[7]。國際上已有多項關(guān)于PET/CT預測GIST對伊馬替尼治療反應的評價研究，然而截至目前，尚無系統(tǒng)評價PET/CT預測GIST對伊馬替尼的治療反應。鑒于此，本研究采用Meta分析的方法評價PET/CT預測GIST對伊馬替尼的治療反應，以期為國內(nèi)臨床工作者提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索 PubMed、EMBASE、Web of science、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、萬方和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫，檢索時間均為從建庫截至2018年3月15日。檢索采用自由詞與主題詞相結(jié)合的方式，檢索詞包括：gastrointestinal stromal tumors、GIST、positron emission tomography-computed tomography、imatinib、胃腸間質(zhì)瘤、正電子發(fā)射計算機體層攝影、PET/CT、伊馬替尼、敏感度和特異度。

1.2 納入和排除標準 納入中英文發(fā)表的PET/CT預測GIST對伊馬替尼治療反應的前瞻性隊列研究。所納入的研究符合以下標準：①有明確的GIST組織病理學診斷；②病人樣本量不少于10；③GIST病人治療前后均接受18F-FDG PET/CT檢查；④試驗中可直接或間接獲得真陽性值(對治療反應的真實預測)、假陽性值(對治療反應的錯誤預測)、真陰性值(對治療失敗的真實預測)和假陰性值(對治療失敗的錯誤預測)的四格表數(shù)據(jù)。排除標準：①研究對象非GIST；②治療藥物非伊馬替尼；③信息不完整和無法提取數(shù)據(jù)的試驗；④非前瞻性隊列研究，研究類型為綜述、會議摘要、病例報告和動物實驗等。

1.3 文獻篩選和資料提取 將檢索獲得的文獻導入EndNote X6文獻管理軟件，使用“Duplication”自動去重功能剔除重復文獻。由2名研究員按照制定好的納入和排除標準獨立對標題和摘要進行篩選，不確定的文獻調(diào)閱全文并最終確定是否符合納入。對于文獻篩選過程中遇到的分歧通過討論解決。提取內(nèi)容主要包括：第一作者，發(fā)表年代，研究納入的樣本量及其年齡、藥物、檢查設備、治療后PET/CT檢查時間和PET/CT評價標準。數(shù)據(jù)提取過程中產(chǎn)生的分歧通過第3位研究員討論解決。

1.4 質(zhì)量評價 采用診斷準確性試驗質(zhì)量評價工具QUADAS-2評價納入研究的方法學質(zhì)量[8]。QUADAS-2包括4個組成部分：①病例選擇；②待評價試驗；③金標準；④病例流程和進展情況。評估所有組成部分的偏倚風險和前3部分的臨床適用性。評估結(jié)果分為“低”、“高”或“不確定”，由2名獨立的研究員對文獻質(zhì)量進行評價，通過討論解決分歧。

1.5 統(tǒng)計分析 采用Meta-Disc軟件進行統(tǒng)計分析。計算Spearman相關(guān)系數(shù)評價所納入研究之間是否存在閾值效應，通過繪制受試者操作特征（ROC）曲線，計算ROC曲線下面積（AUC），采用隨機效應模型計算所納入研究的合并敏感度、合并特異度、合并陽性似然比、合并陰性似然比、合并診斷比值比以及相應的95%置信區(qū)間（CI）。采用I2評估研究之間的統(tǒng)計學異質(zhì)性，如果I2<25%提示異質(zhì)性較小，25%≤I2≤50%提示中等異質(zhì)性，I2＞50則提示異質(zhì)性較大。使用亞組分析和Meta回歸探討非閾值效應引起的異質(zhì)性，考慮的亞組因素為接受治療的藥物類型和治療后PET/CT的檢查時間。采用STATA 12.0軟件繪制Deek’s漏斗圖檢測所納入的研究是否存在發(fā)表偏倚，P<0.05提示存在發(fā)表偏倚的可能性[9]。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果 檢索共獲得203篇文獻。首先去除重復文獻93篇，再經(jīng)初篩排除明顯不符合的94篇，進一步調(diào)閱全文后再排除10篇，最終納入6篇文獻（圖 1）。

2.2 納入研究基本情況 所納入的6項研究共115例病人，均采用PET/CT，對腫瘤的評判標準均參考歐洲癌癥研究和治療組織 （European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）制定的標準和實體瘤療效評價標準 （response evaluation criteria in solid tumours,RECIST）；病例數(shù)、平均年齡、治療藥物和檢查時間等具體情況見表1。所有納入文獻的圖像采集方式均是三維模式采集，得到橫斷面、矢狀面及冠狀面的PET/CT融合像。納入試驗的預測參數(shù)見表2。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究的基本信息

表2 納入研究的診斷參數(shù)

2.3 質(zhì)量評價 QUADAS-2質(zhì)量評價結(jié)果顯示，2項研究的病例選擇為高偏倚風險，4項研究的待評價試驗為不清楚偏倚風險，3項研究的病例流程和進展情況為不清楚偏倚風險，其他的均為低偏倚風險（圖 2）。

圖2 文獻質(zhì)量評價圖

2.4 Meta分析 Antoch等[10]研究內(nèi)假陰性和真陽性均為0，故未納入Meta分析。其余5項研究之間不存在閾值效應（P=0.391），且研究之間異質(zhì)性較?。↖2=22.4%，P=0.272）。Meta分析結(jié)果顯示 PET/CT 預測的合并敏感度、合并特異度、合并陽性似然比、合并陰性似然比、合并診斷比值比、AUC分別為0.88（95%CI：0.77~0.96）（圖 3）、0.64（95%CI：0.49~0.78）（圖 4）、2.03（95%CI：1.04~3.95）（圖 5）、0.27（95%CI：0.13~0.55）（圖 6）、11.43（95%CI：2.82~46.41）（圖 7）、0.877 1（圖 8）。

圖3 合并敏感度

圖4 合并特異度

圖5 合并陽性似然比

圖6 合并陰性似然比

圖7 合并診斷比值比

圖8 ROC曲線分析

2.5 亞組分析 PET/CT對伊馬替尼治療反應的預測敏感度低于對伊馬替尼聯(lián)合多柔比星 （分別為79%和100%），而其特異度高于伊馬替尼聯(lián)合多柔比星（分別為72%和55%）。治療后不同PET／CT檢查時間的敏感度相似，檢查時間≤30 d的特異度低于時間＞30 d的研究（分別60%和70%），見表3。

表3 亞組分析結(jié)果

2.6 Meta回歸分析 本研究以接受治療的藥物和治療后PET/CT檢查時間為協(xié)變量采用Meta回歸探討異質(zhì)性來源，P值分別為0.287 0和0.677 6（表4），提示藥物和治療后PET/CT檢查時間均不是異質(zhì)性的來源。

表4 Meta回歸分析結(jié)果

2.7 發(fā)表偏倚 采用Deek’s漏斗圖評估發(fā)表偏倚，研究之間對稱性較差，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較大（P=0.04）（圖 9）。

圖 9 Deek’s漏斗圖

3 討論

隨著對GIST疾病認識的不斷深入，以及伊馬替尼在GIST中的廣泛應用，早期準確并客觀評估GIST病人對伊馬替尼的治療反應顯得越來越重要。18F-FDG PET/CT融合功能顯像與解剖成像為一體，是一種無創(chuàng)、便捷的成像技術(shù)，通過對病灶一次掃描即可獲得局部腫瘤的情況，在評估GIST靶向藥物治療的敏感性上具有重要的價值[16]。然而，該技術(shù)用于評估GIST對伊馬替尼治療反應的價值的研究報道較少，目前國內(nèi)也沒有前瞻性試驗進行相關(guān)研究，預測價值及其應用有待進一步證實和推廣。

本研究采用系統(tǒng)評價的方法，首次全面收集國內(nèi)外可獲得的18F-FDG PET/CT預測GIST對伊馬替尼治療反應的前瞻性試驗，經(jīng)嚴格的質(zhì)量評價后，定量評估18F-FDG PET/CT對GIST治療反應的預測價值。所納入試驗研究之間的異質(zhì)性較小，定量合并后結(jié)果提示18F-FDG PET/CT在預測伊馬替尼治療反應上具有重要的價值。然而，本研究結(jié)果顯示，18F-FDG PET/CT在預測GIST治療反應的敏感度為88%，特異度為64%，提示存在12%的漏診率和36%的誤診率。18F-FDG PET/CT在預測GIST治療反應的合并診斷比值比為11.43，AUC為0.877 1，提示其預測準確性較好。18F-FDG PET/CT預測GIST治療反應的ROC曲線下面積為0.877 1，說明其預測效能較高。

但是，由于GIST的發(fā)病率較低，本次納入研究的樣本量均較小，因此采用Meta分析的方法，旨在擴大樣本量，增加統(tǒng)計學效能。目前國內(nèi)尚沒有18F-FDG PET/CT用于預測GIST對伊馬替尼治療反應的前瞻性研究或系統(tǒng)評價發(fā)表，本研究可為該技術(shù)在國內(nèi)的使用提供可靠的證據(jù)支持。

綜上，18F-FDG PET/CT用于預測GIST對伊馬替尼治療反應具有較好的敏感度和特異度。盡管亞組分析和Meta回歸分析均提示接受治療的藥物和治療后PET/CT檢查時間并不是造成異質(zhì)性的主要原因，但是本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較大，主要是因為納入研究樣本量均較小，今后應開展大樣本的前瞻性研究設計以進一步明確18F-FDG PET/CT的評估價值。