張琪 毛寧 宋筱蕾 于美霞 王濱

抑郁癥是常見的精神疾病之一，臨床表現(xiàn)為顯著而持久的情緒低落并且部分病人伴有明顯的軀體癥狀，嚴(yán)重者可伴有自殺傾向。目前抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和病因尚不明確，但重度抑郁癥的患病人數(shù)卻逐漸增多。隨著研究的深入以及認(rèn)知心理學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，現(xiàn)階段抑郁癥的研究主要集中在大腦的功能、結(jié)構(gòu)、代謝等方面。因?yàn)殪o息態(tài)功能 MRI（resting-state functional MRI,rs-fMRI）的被試不需要執(zhí)行特定任務(wù)，所以被廣泛應(yīng)用于臨床研究[1-2]，既往應(yīng)用的rs-fMRI研究方法包括功能連接（functional connectivity,FC）、局部一致性（regional homogeneity,ReHo）、低頻振幅（ampitude of low-frequency luctuation,ALFF）及低頻振幅比率等，大部分的研究結(jié)果表明，抑郁癥病人異常的腦區(qū)與大腦內(nèi)的多個功能網(wǎng)絡(luò)存在密切關(guān)系[3]。在既往研究基礎(chǔ)之上，本研究利用獨(dú)立成分分析（independent component analysis,ICA）方法，初步探索首發(fā)未服藥重度抑郁癥病人的腦功能狀態(tài)，也進(jìn)一步討論抑郁癥病人異常的腦區(qū)與腦內(nèi)不同腦網(wǎng)絡(luò)之間的潛在關(guān)系，從而更好地揭示抑郁癥的病因及發(fā)病機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2018年1月—8月于濱州醫(yī)學(xué)院煙臺附屬醫(yī)院就診的首發(fā)未服藥重度抑郁癥病人15例，同時(shí)選擇與抑郁癥組性別、年齡、受教育程度相匹配的健康人15名作為對照組，2組被試一般資料見表1。抑郁癥組納入標(biāo)準(zhǔn)：①漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD）評分為24~43分；②首次發(fā)作未服藥、未治療；③符合中國精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版及美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第4版抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；④右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他精神障礙或有一級親屬抑郁癥患病史或藥物、酒精依賴者；②顱內(nèi)原發(fā)器質(zhì)性病變或外傷性病變引起的繼發(fā)性抑郁癥；③近期有過嚴(yán)重的感染或手術(shù)經(jīng)歷者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤參加其他臨床藥物實(shí)驗(yàn)者；⑥MR檢查禁忌證。為保證研究結(jié)果的準(zhǔn)確性及一致性，所有入組標(biāo)準(zhǔn)及量表評定均由1名心理科副主任醫(yī)師及1名心理科主任醫(yī)師完成。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①精神狀況良好，無家族性精神疾病病史；②無顱腦外傷及手術(shù)史；③無嚴(yán)重的器質(zhì)性疾??；④右利手；⑤不符合抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑥無長期藥物服用史及酒精依賴；⑦無MR檢查禁忌證。所有受試者均自愿參加并簽署知情同意書。本研究得到濱州醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 設(shè)備與方法 采用Siemens 3.0 T MR設(shè)備進(jìn)行fMRI數(shù)據(jù)采集，正交頭顱線圈采集血氧水平依賴（BOLD）信號。受試平臥在檢查床上保持頭部不動。首先進(jìn)行常規(guī)MRI顱腦平掃，包括T1WI、T2WI、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）T2WI、擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）、磁敏感加權(quán)成像（SWI）序列。由2名影像科主任醫(yī)師進(jìn)行診斷，對未發(fā)現(xiàn)異常信號者，再行BOLD rs-fMRI掃描。掃描參數(shù)：rs-fMRI采用梯度回波-回波平面成像（GRE－EPI）序列，平行于胼胝體前后聯(lián)合進(jìn)行靜息態(tài)全腦橫斷面掃描，TR=2 500 ms，TE=30 ms，層厚=3 mm，層數(shù)=32，F(xiàn)OV=250 mm×250 mm，從下向上采集180個時(shí)間點(diǎn)；結(jié)構(gòu)成像序列采用矢狀面T1WI序列，平行于胼胝體前后聯(lián)合進(jìn)行掃描，TR=2 000 ms，TE=2.98 ms，層厚=1 mm，層數(shù)=32，F(xiàn)OV=250 mm×250 mm。

表1 2組被試的基本資料比較

1.3 數(shù)據(jù)處理 采用SPM8軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。去除前10個時(shí)間點(diǎn)的圖像以獲得更準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)結(jié)果，對170個時(shí)間點(diǎn)的影像進(jìn)行預(yù)處理，首先進(jìn)行頭動校正，其次將每個被試的大腦標(biāo)準(zhǔn)化到MNI標(biāo)準(zhǔn)空間，最后對影像進(jìn)行4 mm×4 mm×4 mm高斯平滑。利用GIFT軟件包將平滑后的影像分解成一系列相互獨(dú)立的空間模式，運(yùn)用Informax算法將每個被試的fMRI影像分解為40個空間獨(dú)立成分，然后對所有被試的所有空間獨(dú)立成分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 利用SPM8軟件對抑郁癥組、對照組分別進(jìn)行相同成分的組間雙樣本t檢驗(yàn)分析。激活閾值設(shè)定為>10個體素大小，即激活范圍達(dá)到10個體素大小以上的腦區(qū)為有意義腦區(qū)。按Brodmann分區(qū)進(jìn)行標(biāo)識，經(jīng)FWE校正，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

抑郁癥組較對照組的雙側(cè)額上回、雙側(cè)額中回、雙側(cè)顳中回、左側(cè)楔前葉、左側(cè)小腦前葉、雙側(cè)中央后回、雙側(cè)扣帶回、雙側(cè)頂上小葉、雙側(cè)頂下小葉等腦區(qū)顯著激活（P＜0.05，F(xiàn)WE校正，體素大小＞10）（表 2，圖 1）。

3 討論

本研究基于全腦的組ICA發(fā)現(xiàn)，靜息狀態(tài)下首發(fā)未服藥的重度抑郁癥病人與健康人相比，前者大部分腦區(qū)存在差異，反映了抑郁癥病人部分腦區(qū)的腦功能狀態(tài)與正常人不同。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)，抑郁癥病人異常激活的腦區(qū)大部分都有腦網(wǎng)絡(luò)覆蓋，這也證明了腦區(qū)的功能狀態(tài)與該腦區(qū)的腦網(wǎng)絡(luò)是息息相關(guān)的。因此，抑郁癥腦功能狀態(tài)的研究首先是確定腦內(nèi)異?；顒拥哪X區(qū)，只有將腦內(nèi)功能異常的腦區(qū)分辨出來，才能進(jìn)一步探索異常腦區(qū)與腦網(wǎng)絡(luò)的潛在關(guān)系，明確抑郁癥的病理生理及發(fā)病機(jī)制。

表2 抑郁癥組較對照組激活腦區(qū)的情況

圖1 腦區(qū)激活圖。抑郁癥組與對照組相比，紅色代表顯著激活腦區(qū)（圖中序號代表空間獨(dú)立成分的編號），P＜0.05，F(xiàn)WE校正；體素大?。?0。圖中色階表示t值（有10個空間獨(dú)立成分無激活腦區(qū)未在圖中顯示）。

3.1 默認(rèn)網(wǎng)絡(luò) 大腦的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）主要包括額葉、頂葉皮質(zhì)、扣帶皮質(zhì)等腦區(qū)[4]。既往研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥病人靜息狀態(tài)下大腦內(nèi)的DMN和正常人存在顯著差異[5]。本研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥組較對照組激活的腦區(qū)有雙側(cè)額上回、額中回、額下回、頂上小葉、頂下小葉、扣帶回、后扣帶回及左側(cè)楔前葉等腦區(qū)，這些腦區(qū)與DMN密切相關(guān)，也進(jìn)一步肯定了以往的研究結(jié)果。但是，DMN內(nèi)部的連接是多元化的[6-7]，由于個體的主觀活動、外部環(huán)境等多種因素的影響導(dǎo)致DMN的部分腦區(qū)的研究結(jié)果不一致。本研究不局限于腦區(qū)之間多元化的功能連接即腦網(wǎng)絡(luò)的差異性，從全腦的組ICA的角度入手，提取較多的獨(dú)立成分，旨在全面地確定異?；顒拥哪X區(qū)。一些研究[8-9]發(fā)現(xiàn)，頂葉發(fā)生損害并累及楔前葉和后扣帶回的人會出現(xiàn)視覺障礙，并且會導(dǎo)致楔前葉和后扣帶回等腦區(qū)的新陳代謝減慢，由此證明，DMN真實(shí)存在于大腦中，并且與腦內(nèi)多個腦區(qū)之間存在密切聯(lián)系，因此全面地確定異常活動的腦區(qū)顯得尤為重要，也為抑郁癥深層次的腦神經(jīng)機(jī)制研究提供了一定基礎(chǔ)。

3.2 認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò) 認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)（cognitive control network，CCN）主要包括前額葉及后頂葉等部分腦區(qū)，主要掌管大腦的認(rèn)知活動，抑郁癥病人在靜息狀態(tài)下CCN內(nèi)的部分腦區(qū)較正常人激活[10-11]。本研究也發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下抑郁癥病人的雙側(cè)額上回、額中回、額下回、頂上小葉、頂下小葉等腦區(qū)較正常人呈激活狀態(tài)，這些腦區(qū)與CCN密切相關(guān)。近幾年的研究[12-14]發(fā)現(xiàn)，CCN是由2個空間獨(dú)立的子網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成的，2個子網(wǎng)絡(luò)分別處理大腦內(nèi)不同的認(rèn)知活動，子網(wǎng)絡(luò)1對知覺和痛覺等行為較敏感，子網(wǎng)絡(luò)2對語言和認(rèn)知等行為較敏感，且2個子網(wǎng)絡(luò)均包括額葉、頂葉等腦區(qū)，因此CCN是個復(fù)雜的腦網(wǎng)絡(luò)，也是抗抑郁的核心靶區(qū)。還有研究[15-16]發(fā)現(xiàn)，抑郁癥易反復(fù)是由于抑郁情緒和癥狀雖已恢復(fù)正常，但是部分異常的腦區(qū)并沒有恢復(fù)，這與腦內(nèi)復(fù)雜的腦網(wǎng)絡(luò)之間存在腦區(qū)的功能重疊有關(guān)，致使異常腦區(qū)的具體部位并不能很好地被分辨出來，因此表現(xiàn)為部分腦區(qū)的恢復(fù)差異很大。本研究發(fā)現(xiàn)了抑郁癥病人腦內(nèi)主要腦區(qū)異常激活的具體部位，例如額頂葉腦區(qū)的雙側(cè)額上回、額中回、額下回及雙側(cè)頂上小葉、頂下小葉等，這為降低抑郁癥復(fù)發(fā)率及增強(qiáng)核心靶區(qū)的有效治療提供了新思路。

4 小結(jié)

本研究利用組ICA方法發(fā)現(xiàn)了靜息狀態(tài)下抑郁癥病人的大部分腦區(qū)和正常人相比均呈現(xiàn)一定程度的激活狀態(tài)。由于激活的腦區(qū)大部分被腦網(wǎng)絡(luò)覆蓋，腦網(wǎng)絡(luò)之間都存在著相關(guān)腦區(qū)的功能重疊，因此本研究進(jìn)一步明確了激活腦區(qū)的具體位置和數(shù)量。由于本研究的樣本量較少及抑郁情緒的腦調(diào)控機(jī)制尚不明確，研究結(jié)果存在一定的局限性。在未來的研究中，需要建立完善的抑郁癥數(shù)據(jù)庫并進(jìn)一步研究抑郁情緒的腦作用機(jī)制。