翁建清，周筱倩，張賽婷，伍智敏，梅安江，董術播，柯中爐

(臺州職業(yè)技術學院 生化制藥研發(fā)中心，浙江 臺州 318000)

3,4-二甲氧基肉桂酸可作為抗帕金森伊曲茶堿藥物、抗腎上腺素藥艾司洛爾等中間體[1-3]。肉桂酸及衍生物的合成方法比較多，有Perkin法、Knoevenagel法、肉桂醛氧化法、苯乙烯-一氧化碳法等[4]。常用的是Perkin法與Knoevenagel法，Perkin法是肉桂酸制備最經典的方法，常作為《有機化學實驗》教學項目之一。但Perkin法縮合反應需要在回流下反應，溫度較高(160～180℃)，易造成反應物中的醛自身聚合、歧化等副反應，從而使產率偏低等問題。而Knoevenagel法是將乙酸酐改為具有兩個吸電子基的活潑亞甲基丙二酸，并采用吡啶、哌啶等有機弱堿作為催化劑，此法較Perkin法反應溫度較低、產率高、工藝簡單、產物純度好等優(yōu)點[5]。本文通過Knoevenagel法合成3,4-二甲氧基肉桂酸，并通過正交實驗優(yōu)化了工藝條件。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

LC-20A高校液相色譜(配紫外檢測器)，日本島津(Shimadzu)公司；WRS-2A數(shù)字熔點儀，上海儀電物理光學儀器有限公司；AVANCE Ⅲ型核磁共振波譜儀(500 MHZ)，瑞士布魯克(Bruker)公司；1260RRLC/500-MS離子阱液質聯(lián)用儀，美國安捷倫(Agilent)公司；FT-IR200傅立葉紅外光譜分析儀，美國尼高力儀器公司；ZF-20D暗箱式紫外分析儀，上海顧村光電儀器廠；RE-2000B旋轉蒸發(fā)器，上海亞榮生化儀器廠；DF101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鞏義予華儀器有限公司。

丙二酸、哌啶、吡啶、三乙胺、甲苯、鹽酸、氫氧化鈉、無水醋酸鉀，分析純，杭州化學試劑有限公司；3,4-二甲氧基苯甲醛，分析純，阿拉丁試劑(上海)有限公司。

1.2 實驗方法

實驗裝置如圖1，在100 mL三口燒瓶中加入丙二酸3.75 g(0.036 mol)、哌啶0.9 mL(0.009 mol)、干燥的吡啶15 mL，稱取3,4-二甲氧基苯甲醛4.99 g(0.03 mol)溶解到10 mL吡啶中并倒入到恒壓滴液漏斗當中，加熱控溫在90℃，開始滴加3,4-二甲氧基苯甲醛的吡啶溶液，大約30 min滴加完畢，繼續(xù)在85～90℃下反應2.5 h。反應畢，冷卻至室溫，將反應物轉移至100 mL單口燒瓶，在旋轉蒸發(fā)儀上減壓蒸干。

往燒瓶中加入10%的氫氧化鈉溶液，調節(jié)pH值約為8，中和3,4-二甲氧基肉桂酸成鈉鹽而溶于水中，然后加入適量活性炭，煮沸脫色后趁熱過濾，濾餅用少量蒸餾水洗滌2～3次。將濾液轉移到燒杯中，一邊攪拌一邊往燒杯里加入濃鹽酸，調節(jié)pH值為2～3，將燒杯放在在冰水浴中，進行冷卻析晶約半小時，抽濾即得白色的3,4-二甲氧基肉桂酸粗品，粗品產率達到85.7%。粗品用95%乙醇重結晶，真空干燥，得到4.76 g白色粉末，總收率為76.5%。熔點測定為180～183℃(文獻為181～184℃)。

圖1 實驗裝置圖

2 結果與討論

2.1 催化劑的選擇及用量

在丙二酸0.036 mol、3,4-二甲氧基苯甲醛哌啶0.03 mol、各催化劑0.009 mol，90℃下反應2.5 h的條件下，考察了不同催化劑對反應的影響，其結果見圖2。

圖2 不同催化劑對產品收率的影響

以醋酸鉀、三乙胺、哌啶和吡啶作為催化劑時都是以甲苯作為溶劑，從圖2可以看出，哌啶催化效果最好，醋酸鉀催化效果最差。原因是丙二酸的α-H比較活潑，在弱堿催化下，就能產生足夠的α位碳負離子，對底物苯甲醛衍生物進行親核加成反應生成中間體，再進過消去反應、脫酸反應得到肉桂酸衍生物。但如果堿性太強如醋酸鉀，容易造成苯甲醛衍生物發(fā)生自身聚合、歧化反應從而導致產率偏低。堿性較弱如吡啶催化效果也不理想。以吡啶直接作為溶劑、哌啶作為催化劑，產品收率得到較大地提升。是因為吡啶在反應中既作為溶劑，又作為縮合劑，有利于中間產物的脫水和脫酸反應，從而提高了產率。

在丙二酸0.036 mol、3,4-二甲氧基苯甲醛哌啶0.03 mol、吡啶作溶劑，90℃下反應2.5 h的條件下，考察了不同哌啶用量對反應的影響，其結果見圖3。

圖3 催化劑的用量對產品收率的影響

從圖3可以看出，隨著哌啶用量的增加，產品收率也快速增加，但哌啶與3,4-二甲氧基苯甲醛物質的量比達到0.30以上時，產品收率趨于穩(wěn)定。因此，哌嗪用量為3,4-二甲氧基苯甲醛的約0.3倍能得到比較理想的產率。

2.2 反應物料配比對反應的影響

在3,4-二甲氧基苯甲醛哌啶0.03 mol、哌啶0.09 mol、吡啶作溶劑，90℃下反應2.5 h的條件下，3,4-二甲氧基苯甲醛采用邊滴加邊反應方式，考察了丙二酸與3,4-二甲氧基苯甲醛物質的量比對反應的影響，其結果見圖4。

反應物物料配比對產品收率的影響也比較大，若3,4-二甲氧基苯甲醛過量，則過量的苯甲醛可能發(fā)生自身聚合、氧化等副反應，從而影響產品的質量，故一般以丙二酸適當過量為宜。3,4-二甲氧基苯甲醛采用邊滴加邊反應的方式，其目的也是為了保持丙二酸在反應過程中大大過量，不僅能減少丙二酸的用量，而且能提高產品的質量。增大丙二酸的用量，反應的產率也隨之增大，但從圖4可以看出，丙二酸增大1.2倍以后，進一步增大丙二酸的用量，反而使產品收率降低了。其主要原因是丙二酸比例增大，會降低堿性催化劑的催化效果。同時丙二酸用量增加也造成了丙二酸的浪費。因此，丙二酸用量1.2倍比較合適。

圖4 反應物料配比對產品收率的影響

2.3 反應溫度對反應的影響

在丙二酸0.036 mol、3,4-二甲氧基苯甲醛哌啶0.03 mol、哌啶0.09 mol、吡啶作溶劑，反應2.5 h的條件下，考察了不同反應溫度對反應的影響，其結果見圖5。

圖5 反應溫度對產品收率的影響

由圖5可以看出，隨著反應溫度的升高開始產品收率也快速提高，達到90℃左右，反應比較完全，且產品收率也比較高。但進一步升高溫度，產品收率就略有下降了，這是因為溫度過高，尤其是在回流下反應，發(fā)生的副反應也增多，從而導致產品質量和產量都降低。因此，反應溫度定在90℃左右比較合適。

2.4 反應時間對反應的影響

在丙二酸0.036 mol、3,4-二甲氧基苯甲醛哌啶0.03 mol、哌啶0.09 mol、吡啶作溶劑，在90℃的條件下，考察了反應時間對產品收率的影響，其結果見圖6。

圖6 反應時間對產品收率的影響

由圖6可以看出，開始隨著反應時間增加，產品收率也不斷提高，當反應時間大于2.5 h后，產品收率變化比較小且程略微下降的趨勢。這可能是由于反應時間延長，導致副反應增加所致。因此，比較合適的反應時間為2.5 h。

3 結論

本文通過Knoevenagel法合成3,4-二甲氧基肉桂酸，以3,4-二甲氧基苯甲醛和丙二酸為原料、哌啶為催化劑、吡啶為溶劑，具有條件溫和、反應溫度低、操作簡便、產品收率和質量高等優(yōu)點。

通過單因素實驗考察不同催化劑、催化劑用量、反應物料配比、反應溫度、反應時間等對反應的影響，綜合分析得出合成3,4-二甲氧基肉桂酸比較合適的條件為：n(丙二酸)/n(3,4-二甲氧基苯甲醛)為1.2、n(哌啶)/n(3,4-二甲氧基苯甲醛)為0.3、反應溫度90℃、反應時間2.5 h。在該條件下，經過重結晶精制后產品總收率為76.5%，熔點為180～183℃(文獻為181～184℃)，通過HPLC分析產品純度達到99.2%(面積歸一法)。