周佩玲，劉西平，王冬梅，王正龍，朱振豪，朱利芬

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 心內(nèi)科， 貴州 遵義 563099)

心臟再同步化治療(CRT)肯定了對(duì)于慢性心力衰竭患者改善生活質(zhì)量及心功能，降低再住院率及病死率所取得的臨床效果[1-2]，2015年美國(guó)心衰學(xué)會(huì)發(fā)表共識(shí)中將晚期(D階段)心衰定義為：盡管接受了最佳藥物、手術(shù)和器械治療，仍然出現(xiàn)進(jìn)展的心衰體征和癥狀。我國(guó)心衰指南中將D階段心衰稱為終末期心力衰竭。近年來(lái)，隨著操作者水平及經(jīng)驗(yàn)提升，指南不斷地更新與完善，接受CRT治療意愿的患者增多，然而相關(guān)數(shù)據(jù)顯示CRT的應(yīng)答率僅在2/3左右，剩余1/3的患者無(wú)反應(yīng)，本文旨在討論CRT對(duì)終末期心力衰竭的臨床效果、應(yīng)答率及無(wú)反應(yīng)的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集本院2009年1月至2018年8月慢性心衰患者，在嚴(yán)格藥物治療≥3個(gè)月基礎(chǔ)上，紐約心臟學(xué)會(huì)心功能分級(jí)(New York heart-association,NYHA)III-IV級(jí)，經(jīng)過(guò)最佳藥物治療后仍出現(xiàn)進(jìn)展或(和)持續(xù)心衰癥狀或體征定義為終末期心力衰竭，6 min步行試驗(yàn)均<450m(符合臨床中重度心衰標(biāo)準(zhǔn))；左心室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction，LVEF)≤35%，左心室舒張末內(nèi)徑(Left ventricular end diastolic diameter，LEVDD)>55 mm，(超聲心動(dòng)圖證實(shí)心室存在機(jī)械性不同步收縮)。

1.2 分組 將入選的患者分為兩組，接受CRT的患者24例，以術(shù)后1年內(nèi)LVEF提高15%以上，NYHA提升I級(jí)以上，未經(jīng)心衰再次住院或全因死亡為有反應(yīng)，CRT取得應(yīng)答[3],應(yīng)答組16例，無(wú)應(yīng)答組8例。非CRT組28例，出院后繼續(xù)長(zhǎng)期使用口服藥物治療，1年內(nèi)未因心衰再次住院及未提示心功能惡化為臨床效果肯定。所有52例患者均接受規(guī)律藥物治療大于3個(gè)月。

1.3 CRT置入方法 CRT組24例患者包括CRT(雙心室起搏)13例，CRT-D(帶心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫電極裝置的雙心室起搏)11例，經(jīng)局部麻醉后，穿刺左下鎖骨下靜脈3次，送導(dǎo)引鋼絲至下腔靜脈，穿刺及分離胸大肌淺筋膜，根據(jù)起搏器囊袋大小、高頻電刀止血，置入CS電極，確立冠狀竇靜脈形態(tài)后予以造影，沿導(dǎo)絲送左室電極至左室后靜脈，CRT-D患者再送除顫電極至右室心尖部，心房電極至右心耳，監(jiān)測(cè)參數(shù)滿意后，記錄感知心室心腔，程控優(yōu)化起搏器參數(shù)，起搏心率在70～80次/min；部分患者送入左室側(cè)后或后側(cè)靜脈未果則改為心中靜脈或大靜脈置入。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 CRT組24例，其中男性19例(79.17%)，女性5例(20.83%),平均年齡(64.92±9.90)歲，非CRT組28例，男性19例(67.86%)，女性9例(32.14%),平均年齡(59.64±12.14)歲；其中CRT組內(nèi)患者基礎(chǔ)病因?yàn)樵l(fā)性擴(kuò)張性心肌病17例、缺血性心肌病7例(經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)有前降支或回旋支完全閉塞且有橋側(cè)支循環(huán)形成)；合并糖尿病1例，腎功能不全7例(肌酐>133 μmol/L)，竇性心律16例，左束支阻滯(Left bundle branch block，LBBB)22例，右束支阻滯(Right bundle branch block，RBBB)2例，合并房顫心律3例，合并房早、室早5例，NYHA分級(jí)：III級(jí)13例，IV級(jí)11例；QRS時(shí)限：>0.13s 22例，≤0.13s 2例，肺動(dòng)脈高壓：8例輕度，8例中度， 8例重度。左室電極植入后靜脈11例，側(cè)靜脈9例，心中靜脈3例，心大靜脈1例；右心室電極植入心尖部6例， 間隔部18例；非CRT組患者28例：其中基礎(chǔ)病因擴(kuò)張型心肌病23例，缺血性心肌病5例；合并房顫的患者6例，合并糖尿病1例、腎功能不全8例；心電圖表現(xiàn)為L(zhǎng)BBB27例，RBBB1例；入院NYHA III級(jí)12例，IV級(jí)16例，QRSD>0.13s 27例，≤0.13s 1例，兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組患者療效對(duì)比 隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組患者的NYHA、BNP值、EF值、在不同時(shí)間點(diǎn)經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析顯示LVESD(LVD)及左室收縮末期內(nèi)徑(Left ventricular end systolic diameter，LEVSD)(以下簡(jiǎn)稱LVS)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，QRSD具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，見表1)。

表1兩組患者療效對(duì)比重復(fù)測(cè)量方差分析

指標(biāo)變異來(lái)源FPNYHA時(shí)間20.6120.000??時(shí)間×組別0.040.961組別1.1250.294BNP時(shí)間9.0950.001??時(shí)間×組別0.1250.846組別5.9080.019??EF值時(shí)間6.5660.005?時(shí)間×組別3.9590.033?組別4.2830.044?LVD時(shí)間31.1960.000?時(shí)間×組別21.6710.000?組別4.4260.040?LVS時(shí)間19.8770.000?時(shí)間×組別15.3070.000?組別5.8230.020QRSD時(shí)間25.5030.000??時(shí)間×組別29.1890.000??組別56.5910.000??

*：P<0.05,**：P<0.01；×表示乘以。

2.3 CRT組應(yīng)答組及無(wú)應(yīng)答組對(duì)比 多因素logistic回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈壓力、肌酐、QRSD與CRT組應(yīng)答情況有關(guān)(見表2)。逐步logistic回歸分析，最終得到的Logistic模型有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，(χ2=16.244,P<0.001)，該模型敏感度為62.5%，特異度為85.7%。篩選出變量中的QRS波長(zhǎng)、肌酐、QRS波形有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)； QRS波長(zhǎng)是CRT組應(yīng)答情況的主要影響因素(見表3)。

表2CRT應(yīng)答組和無(wú)應(yīng)答組一般情況比較

項(xiàng)目應(yīng)答組(n=16)無(wú)應(yīng)答組(n=8)χ2P擴(kuò)張性心肌病(例,%)12(75.00)5(62.50)0.4040.525缺血性心肌病(例,%)4(25.00)3(37.50)0.4040.525肺動(dòng)脈高壓(mmHg)42.25±12.7374.13±9.54-6.2360.000??年齡(歲)64.00±10.9956.75±7.57-0.6330.533性別為男(例)11(68.75)8(100.00)3.1580.076心功能(級(jí))3.44±0.513.50±0.53-0.2780.784QRSD(s)0.17±0.010.15±0.022.5490.018?LVD(mm)68.75±7.5776.38±12.37-1.880.073LVS(mm)66.06±8.7870.88±9.98-1.2110.239BNP(pg/ml)89.50(76.00,98.25)172.00(120.75,256.50)-1.3170.188肌酐(μmol/l)96.06±33.65186.38±88.63-3.6460.001??EF(%)27.88±5.5625.25±5.151.1160.276

*：P<0.05,**：P<0.01。

表3CRT組應(yīng)答情況的Logistic回歸分析結(jié)果

變量回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤wald χ2POR95%可信區(qū)間下限上限QRS波長(zhǎng)0.7490.4454.5920.032?2.1150.885.056肌酐-0.0230.0154.3310.037?0.9740.950.998QRS波形0.4981.6184.1430.042?1.6460.0739.223

*：P<0.05。

3 討論

3.1 終末期心衰治療效果評(píng)價(jià) 結(jié)果提示CRT組在QRS形態(tài)、更低的左室射血分?jǐn)?shù)以及LVD/LVS的改善，其再住院率的下降、BNP與EF值均與癥狀改善在12個(gè)月內(nèi)隨著時(shí)間的下降變化均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CRT綜合治療效果均優(yōu)于單純藥物治療組，8例無(wú)應(yīng)答的患者2例為典型RBBB，1例死亡，1例在1年內(nèi)因心衰再住院5次，預(yù)后極其不佳；2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European society of cardiology,ESC)指南推薦CRT治療證據(jù)支持了在RBBB時(shí)，CRT療效不及LBBB[4]，且明確了QRS寬度小于0.13s為禁忌癥；本文中應(yīng)答者比例均為C-LBBB，且通過(guò)基線資料發(fā)現(xiàn)術(shù)前的QRS長(zhǎng)度越寬，術(shù)后的QRS縮小得更明顯。

3.2 CRT應(yīng)答率相關(guān)因素 男性患者38例(73.07%)，無(wú)應(yīng)答組8例均為男性，有研究發(fā)現(xiàn)女性患者的應(yīng)答率優(yōu)于男性[5]，不過(guò)也有學(xué)者爭(zhēng)論這本身跟男性患者基數(shù)較大有關(guān)；就本研究而言性別及年齡與應(yīng)答相關(guān)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

基礎(chǔ)病因在缺血性心肌病基礎(chǔ)上，因該處血運(yùn)重建欠佳或心肌瘢痕及纖維化形成導(dǎo)致改善同步收縮的效率不高，該因素在關(guān)于CRT-D的使用中起著重要的作用。國(guó)外CRT網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)傾向分析[6]納入了5 307例，隨訪3.5年，缺血性病因患者接受CRT-D的存活率比CRT組更高(危險(xiǎn)系數(shù)0.76，95%CI:0.62～0.92)，而擴(kuò)張性心肌病患者由于病因不明，機(jī)制復(fù)雜化[7]，沒有觀察到該差異；CRT組應(yīng)答率為8/13(61.53%)，而CRT-D組應(yīng)答率為8/11(72.72%)，后者應(yīng)答率略高于前者，無(wú)應(yīng)答組缺血性與擴(kuò)張性患者占比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但由于樣本量局限、合并癥多元化、患者個(gè)體差異等因素的不同，尚不可定論CRT-D組獲益一定優(yōu)于CRT組，還需大量樣本的納入及多因素的綜合分析。與此同時(shí)，Yagishita等[8]指出從左心室刺激到QRS的時(shí)間可能是一個(gè)新的反應(yīng)預(yù)測(cè)因子， Q波到左室最遲激動(dòng)點(diǎn)的時(shí)間為Q-LV間隔，定義以左心室起搏觸發(fā)刺激開始到QRS出現(xiàn)產(chǎn)生的時(shí)間為S-QRS，CRT左室置入在Q-LV≥95ms的位置，2/3取得應(yīng)答，與無(wú)應(yīng)答者相比，S-QRS明顯更短(P<0.01)，與較長(zhǎng)的S-QRS相比，術(shù)后LV和雙室起搏的QRS的寬度更窄。筆者認(rèn)為，該閃光點(diǎn)是今后提升CRT應(yīng)答率的重要參考因素。

3.3 影響CRT無(wú)應(yīng)答有關(guān)因素

3.3.1 腎功能水平 單因素及多因素分析均顯示肌酐值在CRT治療組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，終末期心衰患者往往已有心腎綜合征的出現(xiàn)，腎功能惡化加重體內(nèi)液體潴留從而加重心衰，Singal等[9]指出CRT對(duì)心衰的改善同時(shí)也能對(duì)腎功能的改善產(chǎn)生積極的影響，尤其是以代謝性疾病基礎(chǔ)的糖尿病腎病患者，CRT組1例糖尿病表現(xiàn)無(wú)應(yīng)答，由于代謝性疾病累計(jì)靶器官受損多預(yù)后不良，且臨床上慢性腎臟病與心力衰竭往往共存，腎功能不全引起心衰的加??；說(shuō)明了腎功能不全的程度越高，接受CRT治療后對(duì)改善腎功能的治療效果越明顯。CRT無(wú)應(yīng)答也可能與基礎(chǔ)腎功能水平密切相關(guān)。

3.3.2 房顫 CRT組3例房顫患者1例因再發(fā)心衰死亡，2例應(yīng)答，房顫作為獨(dú)立的無(wú)應(yīng)答因素爭(zhēng)議仍大，Kreuz等[10]指出房顫是影響CRT應(yīng)答可能因素之一，合并房顫的患者經(jīng)CRT后表現(xiàn)為無(wú)應(yīng)答；王冬梅等[11]回顧性分析了33例接受CRT治療的房顫患者，隨訪4年，其無(wú)應(yīng)答率等同于竇性心律；同時(shí)強(qiáng)調(diào)了房顫控制中β受體阻滯劑使用及術(shù)后均達(dá)到滿意的雙心室起搏比例，若不能，則可考慮房室結(jié)消融，除此之外，也與心衰的病程長(zhǎng)短、肺動(dòng)脈壓力程度有關(guān)，說(shuō)明房顫成為獨(dú)立的影響因子還值得商榷。

3.3.3 電極放置位置 24例手術(shù)組在放置電極位置上多因素分析并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有爭(zhēng)議指出CRT獲益取決于左室電極是否放置于最延遲激動(dòng)的部位，以期達(dá)到最優(yōu)化的治療效果，目的在于盡可能的有高同步收縮起搏率，Bahar等[12]報(bào)道個(gè)體化的左心室起搏點(diǎn)的選擇策略尤為關(guān)鍵，可對(duì)CRT應(yīng)答產(chǎn)生積極影響，LV最晚激動(dòng)部位起搏，可最大限度的優(yōu)化CRT的綜合臨床獲益[13]。

3.3.4 肺動(dòng)脈高壓 CRT組經(jīng)單因素分析結(jié)果顯示肺動(dòng)脈壓力在應(yīng)答與無(wú)應(yīng)答之間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)，應(yīng)答組的肺動(dòng)脈壓力明顯低于無(wú)應(yīng)答組；終末期心衰患者因長(zhǎng)期左心衰累及右室產(chǎn)生體循環(huán)淤血，導(dǎo)致有效血容量不足。迄今為止的研究主要集中在肺動(dòng)脈高壓的動(dòng)物模型以及先天性心臟病和慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓的患者身上。這些為右心衰表現(xiàn)的心臟再同步治療的有效性提供了支持。目前的綜述對(duì)此仍有爭(zhēng)議，但合并肺動(dòng)脈高壓的患者對(duì)于CRT的應(yīng)答尚不樂觀[14]。