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        粒細(xì)胞集落刺激因子對心肌梗死后BCL-XL表達(dá)的影響

        2019-05-30 07:44:36包哈申胡斯楞
        關(guān)鍵詞:小鼠劑量

        包哈申,胡斯楞

        (內(nèi)蒙古錫林郭勒盟醫(yī)院,內(nèi)蒙古 錫林浩特 026000)

        細(xì)胞凋亡是指由基因控制的自主的、有序的、主動的細(xì)胞死亡過程,它涉及一系列基因的激活、表達(dá)以及調(diào)控。急性心肌梗死后不僅因缺血壞死而喪失大量的心肌細(xì)胞,細(xì)胞凋亡也同樣造成大量心肌細(xì)胞的丟失[1]。有研究報道在AMI模型大鼠,心肌細(xì)胞凋亡與缺血壞死比例可高達(dá)30:1,大量功能正常的心肌細(xì)胞凋亡可造成心臟收縮功能減退、心室壁變薄、心室擴(kuò)張等病理性改變而加速心肌梗死后心室重構(gòu)的進(jìn)展[2]。本研究旨在探討G-CSF對心肌梗死后心肌細(xì)胞凋亡的影響。

        1 材料與方法

        1.1 材料

        昆明種小鼠150只,雌雄不限,購自北京維通利華實驗動物有限公司。鹽酸異丙腎上腺素(東京化成工業(yè)株式會社),人重組粒細(xì)胞刺激因子注射液(北京四環(huán)生物制藥),兔TGF-β1多克隆抗體(protein tech公司),Kit-9710即用型免疫組化試劑盒(福州邁新),DAB顯色試劑盒(福州邁新生),磷酸鹽緩沖液,MD4000 B LED顯微鏡(Lecia公司)。

        1.2 方法

        1.2.1 造模

        鹽酸異丙腎上腺素85 mg/kg連續(xù)腹腔注射3天誘導(dǎo)AMI模型。造模后第1天10%水合氯醛4.5 ml/kg腹腔注射麻醉小鼠,采集Ⅱ?qū)?lián)心電圖。以J點顯著上抬作為初步判斷造模成功的標(biāo)準(zhǔn),以J點上臺<0.2 mV作為排除標(biāo)準(zhǔn)。隨機(jī)選取心電圖符合上述標(biāo)準(zhǔn)的模型動物10只,行心肌HE染色觀察心肌組織結(jié)構(gòu)改變,進(jìn)一步判斷造模是否成功。

        1.2.2 分組

        將模型小鼠隨機(jī)分成A、B、C三組,再取10只正常小鼠作為D組。A組:AMI組,30只;B組:AMI+G-CSF中劑量組,G-CSF 50 ug/kg連續(xù)腹腔注射5天,20只;C組:AMI+G-CSF高劑量組,G-CSF 100 ug/kg連續(xù)腹腔注射5天,20只;D組:對照組,10只。A組分別于造模后第1、14、28天采血并各處死三分之一,B、C組分別于造模后第14、28天采血并各處死一半。

        1.2.3 血清學(xué)檢測

        斷頸法處死小鼠,迅速打開胸腔取出心臟,置于10%福爾馬林液固定24小時以上,行心肌BCL-XL免疫組化。光學(xué)顯微鏡下觀察BCL-XL的表達(dá)量及分布況,每只小鼠每組免疫組化在相同的顯微鏡參數(shù)下隨機(jī)采集3張圖片,采用Image pro plus 6.0圖像軟件計算BCL-XL的平均光密度,并進(jìn)行組內(nèi)及組間對比。

        1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

        采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,計量資料以“x±s”表示,采用t檢驗,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié) 果

        與D組相比較,造模后第1天A組BCL-XL平均光密度顯著上升,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

        第14天時,與A組第1天比較A、B、C三組BCL-XL平均光密度均顯著下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。A、B、C三組間比較,BCL-XL平均光密度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

        第28天時,與第14天比較A、B兩組BCL-XL平均光密度均顯著地上升,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而C組BCL-XL平均光密度輕度下降,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。A、B、C三組間比較,A組BCL-XL平均光密度均顯著大于B組與C組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),B組BCL-XL平均光密度均顯著大于C組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

        表1 各組BCL-XL平均光密度比較(±s,%)

        表1 各組BCL-XL平均光密度比較(±s,%)

        注:*與D組比較,P<0.05。**與A組1 d比較,P<0.05。#與14 d時比較,P<0.05。##與A組28 d比較,P<0.05

        組別 數(shù)量(只) BCL-XL平均光密度A組1 d 10 0.027±0.0065*A組14 d 10 0.018±0.0028**A組28 d 9 0.038±0.0084#B組14 d 10 0.015±0.0057**B組28 d 10 0.027±0.0091###C組14 d 10 0.016±0.0034**C組28 d 10 0.015±0.0034##D組 10 0.011±0.0021

        3 討 論

        李陶等[3]對心肌梗死后心肌細(xì)胞凋亡進(jìn)行了深入的研究,并報道大鼠AMI模型誘導(dǎo)后第1天AMI組心肌細(xì)胞凋亡率較假手術(shù)組顯著升高,心肌細(xì)胞凋亡主要分布在梗死區(qū)及梗死周邊區(qū),而遠(yuǎn)端非梗死區(qū)只占7%。隨著時間的推移遠(yuǎn)端非梗死區(qū)心肌細(xì)胞凋亡占主導(dǎo)地位,4周后其分布率達(dá)54%,心肌細(xì)胞凋亡率也由4周前的(0.07±0.03)%上升至(0.09±0.05)%,遠(yuǎn)端非梗死區(qū)心肌細(xì)胞凋亡率與左心室舒張末徑之間存在正相關(guān)性,認(rèn)為遠(yuǎn)端非梗死區(qū)心肌細(xì)胞凋是心肌梗死后心室重構(gòu)及心功能惡化的重要原因之一。遠(yuǎn)端非梗死區(qū)心肌細(xì)胞凋亡主要與心肌細(xì)胞牽張力及壓力負(fù)荷增高、炎性細(xì)胞因子的釋放、神經(jīng)體液機(jī)制的激活等有關(guān),其中AngⅡ也參與了心肌梗死后心肌細(xì)胞凋亡過程。田翠等[4]研究發(fā)現(xiàn),AngⅡ與心肌細(xì)胞AT1結(jié)合開放電壓依賴性L型鈣通道,促使大量鈣離子內(nèi)流激活鈣依賴性核酸內(nèi)切酶,鈣依賴性核酸內(nèi)切酶切割心肌細(xì)胞DNA雙鏈導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡。

        本研究未直接觀察心肌梗死后心肌細(xì)胞凋亡情況,而是通過抗凋亡蛋白BCL-XL在心肌中的表達(dá)量來間接反映了心肌細(xì)胞凋亡情況。崔巍等[5]在結(jié)扎犬冠狀動脈左前降支30分鐘后觀察到抗凋亡蛋白BCL-XL表達(dá)量較對照組明顯增高,并認(rèn)為心肌細(xì)胞凋亡是急性心肌缺血的早期病理改變,心肌急性缺血時抗凋亡蛋白BCL-XL表達(dá)量迅速增高以對抗心肌細(xì)胞凋亡。本實驗同樣也觀察到了造模后第1天AMI組心肌BCL-XL蛋白表達(dá)量較正常對照組顯著升高,提示AMI后早期就有大量心肌細(xì)胞凋亡。第28天AMI組BCL-XL蛋白表達(dá)量再次升高,可能與AMI晚期非梗死區(qū)心肌細(xì)胞凋亡增高有關(guān),表明AMI后心肌細(xì)胞凋亡持續(xù)存在,而過量表達(dá)的抗凋亡蛋白BCL-XL被凋亡蛋白Caspase降解成有促凋亡作用的片段,可能會進(jìn)一步加重AMI晚期心肌細(xì)胞凋亡。值得注意的是,G-CSF抑制心室重構(gòu)、改善心功能的作用機(jī)制與G-CSF通過激活Jak/Stat3信號通路調(diào)控抗凋亡蛋白BCL-XL、BCL-2與凋亡蛋白Bad、Bax之間的相互作用,進(jìn)而減少心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)。G-CSF干預(yù)后高劑量給藥組BCL-XL表達(dá)量持續(xù)下降,而中劑量給藥組BCL-XL表達(dá)量造模后第28天與造模后第14天比較有所上升,但仍低于AMI組,第28天G-CSF高劑量給藥組BCL-XL表達(dá)量顯著低于G-CSF中劑量給藥組,提示G-CSF高劑量組抑制心肌梗死后晚期心肌細(xì)胞凋亡作用可能優(yōu)于G-CSF中劑量組。綜上所述心肌細(xì)胞凋亡是心肌梗死后心室重構(gòu)的重要組部分,G-CSF干預(yù)可顯著而持久的抑制心肌梗死后心肌細(xì)胞凋亡。

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