祝沛沛,劉梁英,彭 雷,范才波

(1.四川省達(dá)州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院消化內(nèi)科 635000；2.重慶市紅十字會(huì)醫(yī)院/江北區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科 400020)

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，早期胃癌治療已不局限于外科手術(shù)，內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)已逐漸推廣應(yīng)用于以上疾病的治療，此治療手段大大提高了患者生活質(zhì)量[1-2]，但ESD術(shù)后會(huì)造成較大范圍醫(yī)源性潰瘍，還有術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。如何促進(jìn)醫(yī)源性潰瘍的愈合，減少術(shù)后出血等并發(fā)癥，逐漸受到了臨床的重視。本研究將康復(fù)新液聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑(PPI)應(yīng)用于治療ESD術(shù)后并發(fā)癥，旨在評(píng)價(jià)其療效，以提供更有效治療ESD術(shù)后并發(fā)癥的方法，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年12月至2017年10月四川省達(dá)州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的因胃早癌和癌前病變需行ESD且符合準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)的患者92例，依據(jù)日本消化器內(nèi)視鏡學(xué)會(huì)及胃癌協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)[1]，選取經(jīng)胃鏡活檢證實(shí)胃癌前病變和早期胃癌的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)胃高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(HGIN)或黏膜內(nèi)分化型癌，無潰瘍時(shí)無論腫瘤大?。?2)HGIN或黏膜內(nèi)分化型癌，有潰瘍時(shí)腫瘤直徑小于或等于3 cm；(3)黏膜內(nèi)低分化型腺癌，腫瘤直徑小于或等于2 cm；(4)黏膜下淺層浸潤分化型癌，腫瘤直徑小于或等于3 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)哺乳期及孕期；(2)合并其他部位的腫瘤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者；(3)不能表達(dá)主觀不適癥狀者；(4)合并嚴(yán)重的精神類疾病、肝臟疾病等相關(guān)可影響治療結(jié)果的患者；(5)藥物過敏及藥物不耐受、凝血功能障礙者；(6)年齡小于18歲或大于80歲。本研究通過倫理委員會(huì)審批，且患者均簽署知情同意書。采用隨機(jī)數(shù)字法將患者分為試驗(yàn)組(46例)和對(duì)照組(46例)。兩組患者年齡、性別、病變位置、病變直徑等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 一般資料比較

1.2方法

1.2.1儀器與試劑 康復(fù)新液(四川好醫(yī)生攀西藥業(yè)有限公司，8Z51042)，注射用奧美拉唑鈉40 mg(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，H20059053)，奧美拉唑口服腸溶膠囊20 mg(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，H20084388)，ELISA試劑盒(武漢博士德生物工程有限公司提供)。使用胃鏡型號(hào)為OlympusGIFQ260J及其相關(guān)附件，KD-650Q Dual刀，KD-620LR HOOK 刀，KD-611L IT刀，D-201-10704透明帽，F(xiàn)D-411QR 一次性高頻熱活檢鉗(止血鉗)，NM-4L-1注射針，SD-230U-25圈套器，Olympus CO2泵；ERBE 愛爾博APC-200氬氣刀及高頻電工作站VIO200s。

1.2.2治療方法

1.2.2.1所有患者均進(jìn)行氣管插管麻醉，待麻醉滿意后進(jìn)行ESD操作。內(nèi)鏡治療過程中采用CO2灌注，一旦發(fā)生術(shù)中穿孔、氣腹、皮下氣腫可以很快吸收。具體步驟：(1)普通胃鏡下找到病變，將病變表面及周邊黏膜用西甲硅油及0.9%生理鹽水混合液沖洗干凈后，用放大內(nèi)鏡+窄帶成像(NBI)觀察病變形態(tài)、邊界及病變VS(微腺管及微血管)分型，用靛胭脂染色，待3～5 min后病變呈現(xiàn)清晰邊界，用Dual刀及柔和電凝模式在距離病變外緣約0.5 cm處環(huán)繞標(biāo)記。(2)在標(biāo)記的外側(cè)緣多點(diǎn)注射混合溶液(甘油果糖250 mL+玻璃酸鈉5 mL+腎上腺素1 mL+亞甲蘭0.5 mL)給予足夠黏膜下注射，使病變完全抬起。(3)在標(biāo)記點(diǎn)外緣用Dual刀或者HOOK刀進(jìn)行預(yù)切開，切開過程對(duì)于可見血管進(jìn)行電凝預(yù)處理。(4)運(yùn)用Dual刀或者IT刀對(duì)病變黏膜下層進(jìn)行逐步剝離，病變?cè)趧冸x過程中需要多次進(jìn)行注射，保持黏膜層與固有肌層之間足夠操作空間。將病變完整剝離切除。(5)創(chuàng)面出血及血管斷端予以止血鉗或者APC氬離子凝固術(shù)進(jìn)行電凝止血，個(gè)別血管無法電凝止血予以金屬夾夾閉，固有肌層損傷嚴(yán)重或疑有穿孔的創(chuàng)面予以金屬夾夾閉。(6)標(biāo)本處理，將切下的病變用生理鹽水沖洗，清潔標(biāo)本，用大頭針固定于泡沫板上，充分展開病變，并標(biāo)記口側(cè)、肛側(cè)，中性甲醛液固定送病理檢查，觀察病灶邊緣和基底有無病變累及。

1.2.2.2ESD術(shù)后所有患者均禁食、水3 d。試驗(yàn)組予以奧美拉唑40 mg靜脈滴注每天2次，于術(shù)后第2天聯(lián)合康復(fù)新液10 mL口服每天3次，術(shù)后第8天改為奧美拉唑40 mg口服每天2次，聯(lián)合康復(fù)新液10 mL口服每日3次，服用7周。對(duì)照組予以奧美拉唑40 mg靜脈滴注每天2次，術(shù)后第8天改為奧美拉唑40 mg口服每日2次，服用7周。

1.2.3觀察指標(biāo)

1.2.3.1臨床癥狀評(píng)分 記錄治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況；對(duì)術(shù)后第1、3、7天腹痛、腹脹、噯氣、惡心、反酸等臨床表現(xiàn)并進(jìn)行評(píng)分?？偡?分，0分表示無任何不適癥狀；1分(輕度)表示輕微癥狀，對(duì)日?；顒?dòng)天明顯影響；2分(中度)表示有明顯癥狀可對(duì)進(jìn)食等日常活動(dòng)造成影響；3分(重度)表示癥狀嚴(yán)重且對(duì)進(jìn)食等日?；顒?dòng)造成嚴(yán)重負(fù)面影響。

1.2.3.2評(píng)估術(shù)后出血的情況 觀察及隨訪患者術(shù)中、術(shù)后48 h內(nèi)、48 h后出血發(fā)生例數(shù)。

1.2.3.3內(nèi)鏡下評(píng)估潰瘍情況 ESD術(shù)后潰瘍直接由卡尺測量切除后標(biāo)本的最大直徑及最大直徑的垂直線。在ESD術(shù)后第4周和第8周復(fù)查胃鏡，通過活檢鉗將5 mm圓紙片送入胃內(nèi)測量出潰瘍最大直徑及最大直徑的垂直線。潰瘍面積(mm2)=最大直徑(mm)×最大直徑垂直線(mm)。

表2 兩組術(shù)后臨床癥狀評(píng)分比較分)

1.2.3.4血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平 于術(shù)后1 d、術(shù)后8周復(fù)查胃鏡時(shí)抽取患者空腹取靜脈血3 mL，室溫靜置30～60 min后，3 000 r/min離心10 min，分離血清，外送標(biāo)本行ELISA法檢測標(biāo)本VEGF水平。用酶標(biāo)儀比色法，通過曲線計(jì)算標(biāo)本中VEGF水平。

2 結(jié) 果

2.1研究對(duì)象治療情況 研究過程中，試驗(yàn)組因術(shù)后出血嚴(yán)重，需內(nèi)鏡下治療而脫落1例，對(duì)照組因術(shù)后穿孔脫落1例，術(shù)后出血嚴(yán)重，需內(nèi)鏡下治療而脫離3例。余試驗(yàn)組45例和對(duì)照組42例完成研究。

2.2術(shù)后臨床癥狀評(píng)分比較 ESD術(shù)后第1天兩組表現(xiàn)出的臨床癥狀各項(xiàng)評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組術(shù)后第3、7天臨床癥狀評(píng)分均明顯優(yōu)于第1天，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后第3、7天兩組間比較，試驗(yàn)組腹痛、腹脹、噯氣、惡心、反酸癥狀評(píng)分均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3術(shù)后出血情況評(píng)估 術(shù)中試驗(yàn)組發(fā)生出血14例，對(duì)照組發(fā)生出血13例，兩組出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后72 h內(nèi)、術(shù)后72 h后出血發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組術(shù)后出血發(fā)生率比較[n(%)]

2.4術(shù)后潰瘍面積評(píng)估 兩組間比較術(shù)后0 d潰瘍面積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后4周試驗(yàn)組潰瘍面積明顯小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)， 術(shù)后8周兩組潰瘍面積比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4、圖1～4。

表4 兩組術(shù)后潰瘍面積比較

A:試驗(yàn)組；B：對(duì)照組

圖1 ESC術(shù)前胃鏡檢查

A:試驗(yàn)組；B：對(duì)照組

圖2 ESD術(shù)后0 d胃鏡檢查

A:試驗(yàn)組；B：對(duì)照組

圖3 ESD術(shù)后4周胃鏡檢查

2.5血清VEGF水平比較 術(shù)后1 d試驗(yàn)組與對(duì)照組VEGF水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組術(shù)后1 d與術(shù)后8周比較，術(shù)后8周VEGF水平有顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)照組VEGF水平無顯著變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 術(shù)后不同時(shí)間VEGF水平比較

2.6不良反應(yīng) 研究中無患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

A:試驗(yàn)組；B：對(duì)照組

圖4 ESD術(shù)后8周胃鏡檢查

3 討 論

隨著ESD的發(fā)展，臨床運(yùn)用越來越廣泛。其并發(fā)癥主要是出血、穿孔、術(shù)后潰瘍、瘢痕形成等問題。ESD術(shù)后潰瘍屬于醫(yī)源性、機(jī)械性，與大部分消化性潰瘍不同，ESD術(shù)后潰瘍的特點(diǎn)：(1)此類潰瘍是內(nèi)鏡手術(shù)切除早期胃癌或癌前病變，常伴有低酸萎縮性胃炎，高齡、基礎(chǔ)疾病多、服用非甾體類抗炎藥、抗凝藥等情況[3-6]，出血風(fēng)險(xiǎn)高；(2)此類潰瘍局限于黏膜下層，形成時(shí)間短，通常與手術(shù)時(shí)間有關(guān)，潰瘍炎性反應(yīng)局限且較輕；(3)面積大、部位取決于原始病變。而ESD術(shù)后的臨床癥狀、出血均與術(shù)后潰瘍有相關(guān)性，故治療術(shù)后潰瘍對(duì)于減輕ESD術(shù)后并發(fā)癥極其重要[7-8]。

ESD術(shù)后潰瘍雖有自己的特點(diǎn)，但它的修復(fù)過程與自身消化引起的潰瘍修復(fù)過程是類似的?？祻?fù)新液是從生物蜚蠊分離提取精制而成，具有促進(jìn)表皮細(xì)胞生長和肉芽組織增生、黏膜毛細(xì)血管增生和改善局部血液循環(huán)、創(chuàng)面壞死組織脫落的作用，可加速創(chuàng)面修復(fù)，從而促進(jìn)潰瘍愈合[9]。故本研究以此為依據(jù)，將康復(fù)新液和PPI聯(lián)合應(yīng)用治療ESD術(shù)后潰瘍。通過潰瘍愈合改善ESD術(shù)后其他并發(fā)癥及臨床癥狀。抑酸治療對(duì)于整個(gè)修復(fù)過程有明顯促進(jìn)作用，進(jìn)一步證實(shí)了PPI在ESD術(shù)后并發(fā)癥治療的效果。另一方面PPI聯(lián)合黏膜保護(hù)劑較單用PPI療效更好，能更好地縮小潰瘍面積，促進(jìn)潰瘍愈合。同時(shí)聯(lián)用康復(fù)新液還可以促進(jìn)術(shù)后腹痛、腹脹、噯氣癥狀緩解，這對(duì)于ESD術(shù)后臨床癥狀改善也有意義。

研究表明VEGF特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管生成，與潰瘍修復(fù)密切相關(guān)，從而促進(jìn)潰瘍修復(fù)[10]。本研究也進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)，聯(lián)合康復(fù)新液的試驗(yàn)組患者術(shù)后8周血清VEGF水平明顯高于對(duì)照組。這說明康復(fù)新液促進(jìn)術(shù)后潰瘍修復(fù)的機(jī)制可能與康復(fù)新液提高VEGF水平有關(guān)。

另一方面對(duì)于ESD術(shù)后出血的問題，大量研究表明術(shù)中及時(shí)準(zhǔn)確止血，預(yù)凝可見血管可降低術(shù)后出血發(fā)生率，術(shù)后出血的發(fā)生與患者切除病變的面積、部位、類型、ESD治療過程是否發(fā)生出血等密切相關(guān)，還與患者既往是否有高血壓、糖尿病、凝血功能異常等基礎(chǔ)疾病有關(guān)[11-12]。本研究中兩組患者年齡、性別、病變位置、病變大小、創(chuàng)面大小及基礎(chǔ)疾病比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，故而兩組術(shù)后出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，也證實(shí)了之前的觀點(diǎn)。但聯(lián)用康復(fù)新液對(duì)于預(yù)防及改善術(shù)后出血無明顯效果。這也值得進(jìn)一步研究，以期發(fā)現(xiàn)術(shù)中有效止血、術(shù)后胃鏡及時(shí)復(fù)查等其他有效的預(yù)防術(shù)后出血的方法。

本研究證明康復(fù)新液聯(lián)用PPI能改善明顯ESD術(shù)后患者腹痛、腹脹、噯氣、惡心、反酸等臨床癥狀，同時(shí)能更快縮小術(shù)后潰瘍面積，增加血清VEGF水平，從而更快促進(jìn)術(shù)后潰瘍愈合，對(duì)于治療ESD術(shù)后并發(fā)癥尤其是術(shù)后潰瘍有效而安全。