張露露

（上海市長壽街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心全科門診 上海200060）

隨著人們飲食習(xí)慣、生活方式和人口結(jié)構(gòu)的變化，糖尿病已經(jīng)成為我國最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病之一。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會（International Diabetes Federation，IDF）的最新數(shù)據(jù)，截止到2017年，全世界糖尿病患者總?cè)藬?shù)約為4.25 億，大概每11 個成人中就有1 人患有糖尿病。在中國成年人群體（20～79 歲）中糖尿病患者的比例高達10.91%，我國糖尿病患者總?cè)藬?shù)高居全球首位，而這一比例到2045 年將可能增高到11.56%，且與患者年齡因素有關(guān)[1]。相關(guān)臨床研究指出，2 型糖尿病患者并發(fā)糖尿病性骨質(zhì)疏松癥（Diabetic Osteoporosis，DOP）的風險明顯高于健康人群[2]。DOP 是糖尿病在骨骼系統(tǒng)的重要并發(fā)癥之一，是指糖尿病并發(fā)單位體積內(nèi)骨量減少，骨組織微結(jié)構(gòu)改變，骨強度降低、脆性增加等易發(fā)生骨折的一種全身性、代謝性骨病，其致殘、致死率高，嚴重影響了患者的生存質(zhì)量[3]。骨轉(zhuǎn)換標志物[4]是骨組織本身的代謝（合成與分解）產(chǎn)物，對判斷骨轉(zhuǎn)換類型和反映骨丟失速率都具有較高的靈敏度和特異性，是骨質(zhì)疏松癥早期診斷、療效評估和骨折風險評估的重要指標。本研究旨在通過回顧性對比分析2 型糖尿病患者和正常體檢人群的骨轉(zhuǎn)換標志物與骨密度之間的關(guān)系，為2 型糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥的診斷和治療提供參考依據(jù)。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014 年1 月～2017 年12 月本院收治的226 例2 型糖尿病患者作為糖尿病組，均符合《中國2 型糖尿病防治指南（2013 年版）》[5]中的診斷標準。糖尿病組男89 例，女137 例；年齡40～76 歲，平均年齡（56.9±7.3）歲；糖尿病病程3～22 年，平均病程（10.3±7.6）年。選擇同期在我院進行體檢的160 例健康成年人作為對照組，其中男72 例，女88 例；年齡40～68 歲；平均年齡（57.6±4.8）歲。兩組患者的一般資料相比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P＞0.05，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

1.2 排除標準 合并骨轉(zhuǎn)移瘤、風濕性關(guān)節(jié)炎、甲旁亢、甲亢、甲減等及其他影響鈣磷代謝疾病者；存在嚴重肝腎功能障礙者；使用糖皮質(zhì)激素、維生素D和鈣劑等影響鈣磷代謝藥物者；病例資料不全者。

1.3 對照組納入標準 經(jīng)空腹及餐后血糖檢查無糖尿病者；無肝、腎、骨關(guān)節(jié)病者；無其它內(nèi)分泌疾病者。

1.4 研究方法

1.4.1 臨床資料收集 收集兩組研究對象的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）、病程和空腹血糖（FPG）等一般資料。

1.4.2 骨轉(zhuǎn)換標志物及相關(guān)指標的檢測 采集患者靜脈血及尿液樣本，測定血液樣本中糖化血紅蛋白（HbAlc）、血鈣、骨鈣素（Osteocalcin，OC）、骨堿性磷酸酶（Bone Alkaline Phosphatase，BALP）和Ⅰ型前膠原氨基末端前肽（Procollagen ⅠN-terminal Peptide，PⅠNP）和Ⅰ型膠原蛋白C 末端交聯(lián)肽（Type ⅠCollagen Protein C-terminal Crosslinking Peptide，CTX）和尿液中吡啶啉（Pyridinoline，PYD）。

1.4.3 骨密度測定 采用美國GE 公司生產(chǎn)的Lunar-Prodigy 雙能X 線骨密度儀（DXA），分別測定兩組研究對象的正位腰椎（L2～L4）、股骨頸及Ward's區(qū)的骨密度（BMD）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)處理采用SPSS20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件，計數(shù)資料采用%表示，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料以（x±s）表示，兩組計量資料比較采用student-t 檢驗，多組計量資料比較采用t 檢驗；兩變量間相關(guān)性采用直線相關(guān)分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 糖尿病組與對照組的年齡（t=1.061，P=0.289 3）和性別比例（χ2=1.217，P=0.270）相比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，P＞0.05；但糖尿病組的體質(zhì)量指數(shù)（t=2.866，P=0.004 4）、空腹血糖（t=19.47，P＜0.000 1）和糖化血紅蛋白（t=9.467，P＜0.000 1）均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.01。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

表1 兩組臨床資料比較

注：與對照組比較，*P＜0.01。

組別 n 男（例） 女（例） 年齡（歲） 體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2） 病程（年） 糖化血紅蛋白（%） 空腹血糖（mmol/L）對糖照尿組病組1 26 2 0 6 7 82 9 8 18 3 7 5 57 6..6 9±±4 7..8 3 2 2 3 5..9 8±±5 7..3 1* 10.3±7.6 5 8..8 7±±1 3..7 6* 4 1.03.±8±1.42.1*

2.2 不同年齡組骨密度測定值比較 糖尿病組與對照組的腰椎（L2～L4）骨密度減低相比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與年齡的相關(guān)性也不明顯。糖尿病組患者的股骨頸骨密度明顯低于對照組，且隨年齡的增長，骨密度逐漸減低（40～49 歲：t=2.262，P=0.026；50～59 歲：t=3.334，P=0.001 2；≥60 歲：t=3.231，P=0.001 5）；Ward's 區(qū)骨密度也呈現(xiàn)出相同的趨勢（40～49 歲：t=2.232，P=0.028 0；50～59 歲：t=2.234，P=0.027 3；≥60歲：t=2.326，P=0.0213）。見表2 和圖1。

表2 不同年齡組骨密度測定值比較（g/m2

表2 不同年齡組骨密度測定值比較（g/m2

注：與對照組比較，*P＜0.05，#P＜0.01。

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圖1 不同年齡組骨密度比較

2.3 2 型糖尿病患者骨轉(zhuǎn)換標志物與骨轉(zhuǎn)換標志物比較 糖尿病組與對照組相比較，血清鈣更低（40～49 歲：t=12.89，P＜0.000 1；50～59 歲：t=6.310，P＜0.000 1；≥60 歲：t=5.693，P＜0.000 1），血清BALP更 低（40～49 歲：t=6.305，P ＜0.000 1；50～59 歲：t=5.536，P＜0.000 1；≥60 歲：t=5.512，P＜0.000 1），OC含量更低（40～49 歲：t=1.287，P=0.201 4；50～59 歲：t=2.179，P=0.031 3；≥60 歲：t=5.017，P＜0.000 1），而血清PⅠNP（40～49 歲：t=4.881，P＜0.000 1；50～59 歲：t=5.294，P＜0.000 1；≥60 歲：t=4.980，P＜0.000 1）及CTX（40～49 歲：t=137.2，P ＜0.000 1；50～59 歲：t=182.0，P＜0.000 1；≥60 歲：t=175.3，P＜0.000 1）的含量更高，同時尿中PYD（40～49 歲：t=5.387，P＜0.000 1；50～59 歲：t=4.868，P＜0.000 1；≥60 歲：t=4.244，P＜0.000 1）含量也更高，且與研究對象的年齡有關(guān)。見表3。

表3 不同年齡組骨轉(zhuǎn)換標志物比較

表3 不同年齡組骨轉(zhuǎn)換標志物比較

年齡 組別 血鈣（mmol/L） BALP（U/L） OC（ng/ml） PⅠNP（ng/ml） CTX（ng/L） PYD（nmol/mmol，Cr）40～49 歲 對照組2.62±0.1225.7±5.64.81±1.1740.21±14.93312.32±25.2721.8±5.3糖尿病組2.22±0.1719.8±6.15.32±2.3328.31±15.28966.52±21.5631.2±10.2 50～59 歲 對照組2.36±0.1723.3±4.35.81±0.8738.53±13.75436.52±19.3526.6±6.3糖尿病組2.19±0.1318.1±5.76.96±3.7325.75±12.561 089.61±19.9835.6±12.2≥60 歲 對照組2.31±0.2026.5±6.74.75±1.2135.73±14.55579.37±23.5329.9±8.7糖尿病組2.15±0.1617.6±8.66.43±2.5521.51±13.641 204.23±21.7436.5±10.5

2.4 糖尿病組轉(zhuǎn)換標志物平均值與骨密度平均值之間的相關(guān)性 2 型糖尿病患者股骨頸和Ward's區(qū)骨密度平均值與骨轉(zhuǎn)換標志物的平均值有較好的相關(guān)性；且Ward's 區(qū)的r 值普遍高于股骨頸；腰椎（L2～L4）骨密度平均值與骨轉(zhuǎn)換標志物間的相關(guān)性并不顯著。見表4。

表4 糖尿病組骨轉(zhuǎn)換標志物平均值與骨密度平均值之間的相關(guān)性

3 討論

骨質(zhì)疏松癥（OP）是一種以低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨骼脆性增加、易發(fā)生骨折的全身性疾病[6]，而糖尿病性骨質(zhì)疏松癥屬于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，是糖尿病引起骨骼系統(tǒng)的重要并發(fā)癥之一。目前，雙能X 線骨密度測量儀是臨床上廣泛應(yīng)用于診斷骨質(zhì)疏松癥的重要手段，其靈敏度和精確度都比較高，但對骨質(zhì)疏松癥的診斷存在一定的滯后性。本研究結(jié)果顯示，2 型糖尿病患者股骨頸及Ward's 區(qū)的骨密度均明顯低于同齡體檢人群，說明2 型糖尿病是骨質(zhì)疏松癥的一個高危因素，且與糖尿病病程呈負相關(guān)，提示高血糖是骨量降低的一個重要原因[7]。本研究中，2 型糖尿病患者腰椎（L2～L4）骨密度與正常對照組的差異并不明顯，這可能與中老年人群腰椎退行性變引起的腰椎骨質(zhì)增生有關(guān)[8]。

骨轉(zhuǎn)換標志物分為骨形成和骨吸收兩大類。血清BALP 不受非骨組織影響，非常穩(wěn)定。血清PⅠNP和CTX 為IDF 推薦的用于診斷骨質(zhì)疏松的較敏感指標。而CTX 不受飲食的影響，直接由尿液排出，是目前認為較敏感、特異、無創(chuàng)傷的骨吸收標志物。BALP 由成骨細胞分泌，是成骨細胞成熟和具有活性的標志，可反映骨形成的狀態(tài)[9～10]。OC 是由成骨細胞合成和分泌的一種特異性非膠原蛋白，是成熟骨細胞的標志物，能夠反映成骨細胞的功能和骨質(zhì)礦化活性。Ⅰ型膠原是唯一同時存在骨與軟骨中的膠原類型，其代謝產(chǎn)物PⅠNP[11]和CTX[12]分別反映了Ⅰ型膠原的合成和分解速率，間接反映了骨轉(zhuǎn)換情況，其中PⅠNP 升高提示合成速率加快，而CTX 升高提示分解速率加快。PYD 在膠原分子間構(gòu)成橫向連接，起到穩(wěn)定Ⅰ型膠原的作用[13]，Ⅰ型膠原吸收后，大部分PYD 經(jīng)腎臟排泄，可反映骨吸收的狀態(tài)。

本研究結(jié)果顯示，2 型糖尿病患者的血鈣和BALP 顯著降低，表明成骨細胞的活性受到了抑制，OC 的增高可能是患者骨量減低后機體通過反饋調(diào)節(jié)引起的反射性增高。胰島素通過成骨細胞表面存在的胰島素受體，可促進胰島素樣生長因子和PTH等對成骨細胞的作用而增加成骨細胞的活性[14]。但2 型糖尿病患者胰島素會絕對或相對減少，引起成骨細胞活性降低，血清BALP 下降。長期高血糖可導(dǎo)致滲透性利尿，使鈣、磷、鎂等從尿中大量排出，使機體處于負鈣平衡，骨形成減低；同時機體負鈣平衡會刺激甲狀旁腺素（PTH）分泌[6]，為了維持血鈣濃度，骨吸收增強，Ⅰ型膠原分解加強而合成受到抑制，導(dǎo)致PⅠNP 水平明顯下降，CTX 水平明顯增高，尿中PYD 排泄也明顯增高，而骨吸收增強很可能是OC 水平反射性增高的原因。本研究還表明，年齡是引起骨質(zhì)疏松癥的一個重要因素，高齡糖尿病患者罹患骨質(zhì)疏松癥的幾率和嚴重程度要明顯高于低齡人群。糖尿病患者骨轉(zhuǎn)換標志物與骨密度測定結(jié)果有很好的相關(guān)性，尤其是與股骨頸和Ward's 區(qū)的骨密度測定結(jié)果有很好的相關(guān)性。因此，測定老年患者骨密度時建議優(yōu)先測量股骨頸和Ward's 區(qū)，可排除退變性骨質(zhì)增生對測量結(jié)果的影響[8]。

綜上所述，在診斷2 型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥時，骨轉(zhuǎn)換標志物與骨密度測量有很好的擬合性，可早期預(yù)測2 型糖尿病患者的骨質(zhì)疏松程度，并可用于監(jiān)測骨質(zhì)疏松癥的治療效果。與Lofman 等[15]的研究結(jié)果基本一致。