張瑩瑩 李娜苗 范亞莉 趙瑞婧 王麗娜 李建英

（1 陜西省西安市中心醫(yī)院呼吸科 西安710003；2 延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院 陜西延安716000）

肺癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤。最新全球癌癥統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)顯示，肺癌、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌死亡率占所有癌癥死亡率的46%，其中肺癌死亡率最高，占到26%[1]。小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌的13%，就診時(shí)56%已處于廣泛期，且具有進(jìn)展快、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差、惡性程度高等特點(diǎn)[2]。2016 年小細(xì)胞肺癌NCCN 指南僅Ⅰ期（＜5%SCLC）推薦手術(shù)治療，全身化療在廣泛期小細(xì)胞肺癌（Extensive-Disease Small Cell Lung Cancer，ED-SCLC）的治療中占據(jù)重要位置。2016 年NCCN 指南推薦小細(xì)胞肺癌EP（鉑類(lèi)+依托泊苷）方案及IP（鉑類(lèi)+伊立替康）方案。目前，兩種方案的優(yōu)越性尚具爭(zhēng)議，日本JCOG9511 及兩項(xiàng)Meta 分析顯示伊利替康可改善患者總生存期（OS），而西方開(kāi)展的兩項(xiàng)研究（S0124 及北美/澳大利亞研究）及韓國(guó)開(kāi)展的針對(duì)亞裔人群的研究（2013 年WCLC）卻并未證實(shí)IP 方案改善患者OS。本研究采用Meta 分析評(píng)估我國(guó)上述兩種方案治療ED-SCLC 的療效和安全性，旨在為臨床用藥提供更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照研究（Randomized Controlled Trial，RCT）。（2）研究對(duì)象：經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷確診為ED-SCLC；年齡18～75 歲；未經(jīng)化療。（3）干預(yù)措施：化療方案為順鉑聯(lián)合伊立替康或順鉑聯(lián)合依托泊苷。（4）結(jié)局指標(biāo)：原始資料提供患者臨床有效率（RR）、疾病率（DCR）及不良反應(yīng)等。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)試驗(yàn)；（2）數(shù)據(jù)不完整或未提供具體研究方法的文獻(xiàn)；（3）會(huì)議摘要。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Medline、Pubmed、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及維普網(wǎng)（VIP）等數(shù)據(jù)平臺(tái)，檢索方式為主題詞結(jié)合自由詞，中文檢索詞：“伊立替康、依托泊苷、廣泛期小細(xì)胞肺癌和化療”，英 文 檢 索 詞 包 括“irinotecan、etoposide、extensive disease small cell lung cancer 和chemotherapy”。檢索時(shí)間為建庫(kù)～2018 年8 月。

1.3 資料提取 自制資料提取表，記錄納入文獻(xiàn)的基本特征（第一作者、發(fā)表年份、性別、年齡、干預(yù)措施、療效、結(jié)局指標(biāo)）和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)（包括隨機(jī)方法、是否采用分配隱藏、是否采用盲法、有無(wú)退出或失訪）。

1.4 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 采用Revman5.3.0軟件進(jìn)行文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、有無(wú)退出或訪問(wèn)4 項(xiàng)，A 級(jí)為完全滿(mǎn)足上述4 項(xiàng)（低度偏倚），B 級(jí)為完全滿(mǎn)足上述1 項(xiàng)或以上（中度偏倚），C 級(jí)為完全不滿(mǎn)足上述1 項(xiàng)或以上（重度偏倚）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用國(guó)際Cochrane 協(xié)會(huì)組提供的Revman5.3.0 軟件進(jìn)行Meta 分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）為療效分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）。各效量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)各研究間無(wú)異質(zhì)性（P≥0.1，I2≤50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；當(dāng)各研究間存在顯著性異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%）時(shí)，分析其異質(zhì)性來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；繪制倒漏斗圖以分析發(fā)表偏倚。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)共計(jì)602 篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)不完整或未提供具體研究方法的文獻(xiàn)及會(huì)議摘要等，最終納入8 篇文獻(xiàn)，8 篇中文，0篇英文，包括488 例患者，其中男337 例，女151 例。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估 8 篇文獻(xiàn)有3篇采用隨機(jī)方法分組，所有文獻(xiàn)的分配隱藏和盲法均不清楚，均無(wú)退出或失訪患者；8 篇文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估均為B 級(jí)。見(jiàn)表2。

表2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 RR 8 項(xiàng)研究[3～10]報(bào)道了RR，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.99，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示IP 方案和EP 方案的RR 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.06，95%CI：0.93～1.21，P=0.41）。見(jiàn)圖1。

圖1 IP 方案與EP 方案治療廣泛期小細(xì)胞肺癌臨床有效率meta 分析

2.3.2 DCR 6 項(xiàng)研究[4～8，10]報(bào)道了DCR，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.93，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示IP 方案和EP 方案的DCR 差 異 無(wú) 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（OR=1.02，95%CI：0.91～1.13，P=0.77）。見(jiàn)圖2。

圖2 IP 方案與EP 方案治療廣泛期小細(xì)胞肺癌疾病控制率meta 分析

2.4 不良反應(yīng) 文獻(xiàn)報(bào)道的不良反應(yīng)主要分為血液毒性即骨髓抑制和消化系統(tǒng)毒性反應(yīng)。消化系統(tǒng)毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹瀉。骨髓抑制分為紅細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少及血小板減少，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少。

2.4.1 腹瀉 8 項(xiàng)研究[3～10]報(bào)道了腹瀉，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.54，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示IP 方案與EP 方案出現(xiàn)腹瀉情況比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=3.80，95%CI：2.39～6.02，P＜0.000 01）。見(jiàn)圖3。

圖3 IP 方案與EP 方案治療廣泛期小細(xì)胞肺癌出現(xiàn)腹瀉的meta 分析

2.4.2 中性粒細(xì)胞減少≥Ⅲ度 5 項(xiàng)研究[3～5，8～9]符合標(biāo)準(zhǔn)，各文獻(xiàn)間無(wú)異質(zhì)性（P=0.40，I2=2%），采用固定效應(yīng)模型做meta 分析，IP 方案與EP方案在出現(xiàn)Ⅲ度及以上中性粒細(xì)胞減少患者方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=0.26，95%CI：0.15～0.42，P=0.000 01）。見(jiàn)圖4。

圖4 IP方案與EP方案治療廣泛期小細(xì)胞肺癌中性粒細(xì)胞減少≥Ⅲ度的meta 分析

2.5 發(fā)表偏倚 在IP 與EP 方案治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的療效倒漏斗圖中，以RR 值為橫坐標(biāo)，以SE（log[RR]）為縱坐標(biāo)，圖形基本對(duì)稱(chēng)且個(gè)點(diǎn)相對(duì)集中，表明本次meta 分析受發(fā)表偏倚的影響較小，結(jié)論可靠。見(jiàn)圖5。

圖5 近期療效分析漏斗圖

3 討論

小細(xì)胞肺癌是一種具有高度侵襲性的常見(jiàn)惡性腫瘤，雖對(duì)放、化療極為敏感，但往往2 年內(nèi)復(fù)發(fā)，5年以上的總生存率僅為3%～8%[11]。EP 方案作為治療ED-SCLC 的經(jīng)典方案在應(yīng)用中尚且存在療效有限及明顯毒副作用的缺點(diǎn)。一項(xiàng)薈萃分析顯示，近30 年來(lái)的EP 方案未能延長(zhǎng)ED-SCLC 患者中位生存期[12]。伊利替康為半合成水溶性喜樹(shù)堿衍生物，是DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，抗腫瘤活性強(qiáng)，聯(lián)合使用鉑類(lèi)具有協(xié)同作用，NCCN 指南亦推薦IP 方案作為ED-SCLC 一線治療方案。

近年來(lái)，有關(guān)IP 方案與EP 方案的大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)論大相徑庭。日本等地區(qū)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)顯示伊利替康可提高OS[13～14]。然而，Hanna[15]在澳大利亞及北美人群開(kāi)展的隨機(jī)臨床Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果顯示IP 方案與EP 方案相比無(wú)明顯獲益。Zatloukal[16]的一項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)Ⅲ期研究（n=407）也未展示出IP方案的優(yōu)越性。

本Meta 分析結(jié)果顯示：在療效方面，IP 方案與EP 方案在治療初治ED-SCLC 的RR（OR=1.06，95%CI：0.93～1.21，P=0.41）、DCR（OR=1.02，95%CI：0.91～1.13，P=0.77）方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與王琪等[17]Meta 分析評(píng)價(jià)近期療效指標(biāo)結(jié)果相一致，表明IP 方案與EP 方案療效相當(dāng)，均可作為我國(guó)ED-SCLC 一線化療方案。而另一項(xiàng)對(duì)ED-SCLC 患者一線治療IP 與EP 方案的隨機(jī)試驗(yàn)的Meta 分析顯示[18]，西方患者IP 方案治療優(yōu)于EP 方案，IP 方案治 療 有 顯 著 的 生 存 效 益（HR：0.86，95%CI：0.76～0.97）。這可能與伊立替康代謝酶在不同人種體內(nèi)活性不同有關(guān)。不良反應(yīng)方面，IP 組較EP 組胃腸毒性高，主要表現(xiàn)為腹瀉（OR=3.80，95%CI：2.39～6.02，P＜0.000 01）；EP 組血液毒性高，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少（OR=0.26，95%CI：0.15～0.42，P=0.000 01），這與大多數(shù)臨床研究結(jié)論[16～17]一致。

本次Meta 分析仍有很多不足之處。首先，本次Meta 分析側(cè)重于近期療效評(píng)估，尚缺乏對(duì)遠(yuǎn)期生存率等的分析；其次，各項(xiàng)研究中患者納入標(biāo)準(zhǔn)及治療方案未嚴(yán)格統(tǒng)一，確切的結(jié)論仍需要更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。盡管有以上局限，本研究證實(shí)IP方案與EP 方案對(duì)我國(guó)ED-SCLC 患者的療效相似，均對(duì)小細(xì)胞癌有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值，臨床工作中可根據(jù)患者合并的基礎(chǔ)疾病針對(duì)性選擇化療藥物。