王婧伊　何拓　 韓芳　商佳歡　孫靜

摘 要：肺癌是目前全世界發(fā)病率較高的疾病之一，以非小細(xì)胞肺癌多見，其死亡率較高，預(yù)后較差，存活率較低，嚴(yán)重危害人們的身體健康，但其發(fā)病機(jī)制目前有多種觀點(diǎn)，文章就國內(nèi)外研究中與非小細(xì)胞肺癌相關(guān)的分子機(jī)制及靶點(diǎn)做一綜述，以期對靶向性治療提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：非小細(xì)胞肺癌；機(jī)制；靶點(diǎn)

肺癌可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），NSCLC是肺癌分類中最常見的一種類型，由于其早期無特異性的診斷方法，確診時已是晚期，且多數(shù)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后不佳。故本文主要就NSCLC的靶點(diǎn)及分子機(jī)制的研究進(jìn)展做以綜述，以期日后為其分子靶向治療提供依據(jù)。

一、microRNA

microRNA（簡稱miRNA）是真核生物中一類長度約為22個核苷酸、由內(nèi)源基因編碼的非編碼單鏈 RNA分子，它們在動植物中參與轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因蛋白的表達(dá)，從而參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等多種生理過程。其位于基因組非編碼區(qū)，具有高度的時序性、保守性和組織特異性，是人體內(nèi)基因表達(dá)調(diào)控中一類重要的調(diào)節(jié)因子。癌癥的發(fā)生通常與癌基因的異常表達(dá)密不可分，而miRNA通過影響原癌基因和抑癌基因的表達(dá)以及影響相關(guān)的信號通路，進(jìn)而影響著癌癥的發(fā)生和發(fā)展，其中以下幾種miRNA與NSCLC有密切關(guān)系：

（一）miR-125

miR-125是miRNA中的一員，有五種亞型，它高表達(dá)于人體的多種組織器官之中，參與人體多組織器官的發(fā)育，但也參與疾病的發(fā)生。

研究證明，miR-125通過抑制和降解靶基因miRNA負(fù)性調(diào)控基因的表達(dá)，作用于多種靶基因（例如：EGFR、P53等），進(jìn)而抑制腫瘤的增殖、分化、侵襲、轉(zhuǎn)移。大量研究表明，miR-125在肺組織中的表達(dá)水平與肺癌的發(fā)生及侵襲和轉(zhuǎn)移呈明顯負(fù)相關(guān)，在患者的癌組織和血液中，miR-125呈相對低表達(dá)狀態(tài)。

（二）miR-126

miR-126宿主基因定位于表皮生長因子樣結(jié)構(gòu)域7（EGFL7）基因7號內(nèi)含子，在心臟、肺、腎中廣泛表達(dá)，但在肺癌組織中呈低表達(dá)狀態(tài)甚至不表達(dá)。

miR-126可靶向作用于EGFL7，通過負(fù)性調(diào)控其表達(dá)，進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可通過與血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）基因與mRNA的某個位點(diǎn)相結(jié)合，使 VEGF-A表達(dá)水平下降，導(dǎo)致細(xì)胞停滯于G1期，從而抑制細(xì)胞的生長。

miR-126表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，并通過某種機(jī)制控制血管的生成，癌癥腫塊需要不斷地生成血管以供應(yīng)各種成分。有研究證明它通過控制血管的生成，在NSCLC的侵襲、轉(zhuǎn)移等進(jìn)程中發(fā)揮作用，而通過上調(diào) miR-126的表達(dá)，可以明顯的抑制肺癌細(xì)胞的生長、增殖及轉(zhuǎn)移。

（三）miR-21

miR-21是在人體組織和細(xì)胞發(fā)現(xiàn)的較早并且廣泛存在的miRNAs之一，它在多種癌癥中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，是實(shí)體腫瘤中最常見的高表達(dá)miRNAs，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密不可分，可能發(fā)揮癌基因的作用。

趙玉明等實(shí)驗結(jié)果提示轉(zhuǎn)染miR-21 inhibitor降低了肺癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)了癌細(xì)胞的凋亡。miRNA靶基因主要有PTEN、程序性死亡蛋白4（PDCD4）、原肌球蛋白1（TPM1）、含kazal模體的回復(fù)引導(dǎo)富含半胱氨酸蛋白（RECK）、組織金屬蛋白酶抑制因子-3（TIMP3）、Fas配體、腫瘤相關(guān)蛋白63（TAp63）、異質(zhì)核糖核酸蛋白K（HNRPK）等，雖然這些靶基因的基因定位完全不同，但它們均具有腫瘤抑制作用。miR-21通過對以上多種靶基因的調(diào)控進(jìn)而參與細(xì)胞的增殖、分化以及凋亡等生物進(jìn)程，同理也參與腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移以及血管的浸潤等過程。

（四）miR-424、miR-142-3p

諸多研究表明，miR-424與細(xì)胞的增殖有相關(guān)性，其在人內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)數(shù)量可影響血管的生成。在多種癌組織中，BCL-2蛋白通過抑制細(xì)胞凋亡從而促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖，而miR-424-5p的過表達(dá)可以引起其表達(dá)量下調(diào)，從而起到抑制肺癌細(xì)胞增殖的作用。

二、ncRNA

長鏈非編碼RNA（lncRNA）是一種沒有或少有蛋白編碼功能的分子，其長度大于200個核苷酸。lncRNA在細(xì)胞分化調(diào)控和細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要作用，涉及到細(xì)胞內(nèi)多種過程調(diào)控，例如其可以作用于p53信號通路，與NSCLC的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后都有一定的相關(guān)性。有文獻(xiàn)研究表明，lncRNA參與了X染色體沉默，核內(nèi)運(yùn)輸，基因組印記以及轉(zhuǎn)錄激活、干擾、染色質(zhì)修飾等多種重要的調(diào)控過程，它的這些調(diào)控作用也逐漸開始引起人們的廣泛關(guān)注。

（一）HOTAIR

HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA（HOTAIR）位于人類第12號染色體HOXC12基因與HOXC11基因之間，長度為2158bp，是首個被人類發(fā)現(xiàn)具有反式作用的lncRNA。

實(shí)驗表明，HOTAIR的高表達(dá)與 NSCLC細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲密切相關(guān)，與 NSCLC預(yù)后差可能相關(guān)，而下調(diào)HOTAIR表達(dá)，則會明顯降低細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲，HOTAIR表達(dá)異常上調(diào)可使基質(zhì)金屬蛋白酶家族（MMPs）過度表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)以及基底膜降解，有利于NSCLC細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。

（二）MEG3

母系印記基因3（MEG3）在人體內(nèi)多種正常組織中都有表達(dá)，在腦和垂體腺中表達(dá)量最高，其在組織中表達(dá)抑癌基因的功能，但在肺癌組織中呈低表達(dá)狀態(tài)，尤其是在增殖能力相對較快的肺腺癌細(xì)胞中表達(dá)水平最低，并且表達(dá)量越低，腫瘤分期越晚，預(yù)后也較差，提示它參與NSCLC的發(fā)生發(fā)展，其在NSCLC組織中的低表達(dá)會促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖，但 MEG3可以通過下調(diào)BCL-XL的表達(dá)，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的增殖。

MEG3能夠激活p53依賴和非依賴途徑，是調(diào)節(jié)水平最高的RNA。MEG3過表達(dá)會影響MDM2以及p53蛋白表達(dá)水平，從而抑制NSCLC細(xì)胞增殖，導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡。

（三）MALAT1

近年研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1（MALAT1）與肺癌的發(fā)生密切相關(guān)，尤其與肺腺癌的轉(zhuǎn)移和預(yù)后緊密相關(guān)，它是最早在肺癌組織中發(fā)現(xiàn)的lncRNA，定位于人類染色體11q13，在很多腫瘤組織中都高表達(dá)。其在肺癌組織中表達(dá)有比較高的特異性，通常被認(rèn)為是在NSCLC，尤其是肺腺癌的早期轉(zhuǎn)移階段以及預(yù)后的特異性標(biāo)志物。近年也發(fā)現(xiàn)其在肺腺癌細(xì)胞系A(chǔ)59細(xì)胞呈高表達(dá)狀態(tài)。

三、細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子（CD147）

細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子（CD147）是一種常見的細(xì)胞跨膜糖蛋白，它廣泛表達(dá)于人體內(nèi)的正常組織中，但表達(dá)程度相對較低，而在肺癌、肝癌、乳腺癌等癌組織中呈高表達(dá)。

在NSCLC組織中，CD147陽性表達(dá)部位主要為細(xì)胞膜，在細(xì)胞質(zhì)中也有少量表達(dá)，而在人體正常的肺組織中幾乎不表達(dá)，其在NSCLC組織中陽性表達(dá)率明顯高于正常的肺組織。

且CD147在腫瘤中過表達(dá)，能夠誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶分解，降解腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對基底膜的穿透力，故而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲。

CD147還可通過磷脂酰肌醇3-激酶等多種途徑誘促進(jìn)VEGF生成，從而引起新生血管生成，加速腫瘤的生長過程。

四、表皮生長因子受體

表皮生長因子受體（EGFR）是一種細(xì)胞膜表面糖蛋白受體，屬于ErbB受體家族，是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，是目前研究的熱門靶點(diǎn)，它介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與細(xì)胞的增殖、生存和分化密切相關(guān)，在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中都起著關(guān)鍵的作用，是目前最常見的致癌基因之一。

EGFR在NSCLC組織中的陽性表達(dá)率可達(dá)到65%，而其在正常肺組織中陽性率表達(dá)僅為3%左右，甚至更低，且其在NSCLC患者的血清和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中大量存在，表明EGFR可能參與NSCLC的病理生理過程，EGFR與相關(guān)配體結(jié)合后，可以激活酪氨酸酶信號通路和PI3K/AKT信號通路，同時上調(diào)VEGF和EGFR表達(dá)，因此本通路的激活會促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移并且抑制細(xì)胞凋亡。

五、結(jié)語

miRNA、lncRNA、CD147、PTEN、EGFR目前都是腫瘤發(fā)生發(fā)展的研究熱點(diǎn)，通過實(shí)驗只能了解到其在腫瘤組織中的表達(dá)上調(diào)或下調(diào)，很多機(jī)制通路目前都不是很明確。上述靶點(diǎn)均可為NSCLC的臨床診斷、治療及預(yù)后提供一定的依據(jù)，部分靶點(diǎn)進(jìn)一步研究也可作為其靶向治療的依據(jù)，但需考慮其耐藥性及怎樣反轉(zhuǎn)其耐藥性，還需進(jìn)一步的研究。隨著肺癌的不斷高發(fā)，明確它的發(fā)病機(jī)制迫在眉睫，這些都將是我們需要進(jìn)一步研究的方向及目標(biāo)。

參考文獻(xiàn)

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基金項目：西安醫(yī)學(xué)院大學(xué)生創(chuàng)新基金（2016DXS1-30）。

作者簡介：王婧伊（1996- ），女，陜西渭南人，本科生在讀，研究方向：臨床醫(yī)學(xué)（醫(yī)學(xué)影像學(xué)）。

*通訊作者：孫靜（1977- ），女，陜西西安人，副教授，研究方向：神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分子影像學(xué)。