張雄

[摘要] 心房顫動是已被證實的缺血性腦卒中的獨立危險因素。口服抗凝藥物治療能顯著減少栓塞事件的發(fā)生，但抗凝治療存在一定的出血風(fēng)險，尤其是致命性大出血。因此，對房顫抗凝治療患者的出血風(fēng)險評估尤為重要。該文擬對房顫患者抗凝治療的出血風(fēng)險評估方法進行綜述，為合理的臨床決策提供一定的指導(dǎo)。

[關(guān)鍵詞] 心房顫動；抗凝；出血評分

[中圖分類號] R541.7+5 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2019）03（c）-0192-03

[Abstract] Atrial fibrillation （AF） has been identified as an independent risk factor for ischemic stroke. Oral anticoagulants substantially reduce the risk of thromboembolic events， but with an inherent increased bleeding risk. And major bleeding may be devastating for AF patients. Therefore， evaluation of the risk of bleeding in AF patients on oral anticoagulation is critical important. Here， we review bleeding risk scores for AF patients on oral anticoagulation which could guide the selection of the most appropriate prophylactic measures.

[Key words] Atrial fibrillation； Anticoagulation； Bleeding risk score

隨著老年化社會的加劇，心房顫動患者亦逐年增多。2004年，我國首個房顫流行病學(xué)調(diào)查顯示，30～85歲居民中房顫的患病率為0.77%；患病率隨年齡顯著增加，80歲以上人群中患病率達30%[1]。房顫是腦卒中的獨立危險因素，約25%的缺血性腦卒中來源于房顫。房顫患者的卒中風(fēng)險是普通人群的5倍，且卒中風(fēng)險隨房顫患者年齡增加而顯著上升。因此，有效預(yù)防腦卒中發(fā)生對房顫患者尤為重要。

抗凝治療是預(yù)防房顫患者卒中事件發(fā)生的有效措施。在非瓣膜性房顫患者血管栓塞一級預(yù)防的臨床研究中（SPAF、SPINAF、BAATAF、CAFA、AFASAK），給予房顫患者華法林治療，其腦卒中風(fēng)險降低68%，病死率下降33%[2]。但抗凝治療存在出血風(fēng)險，嚴重者危及生命，使其臨床應(yīng)用受到限制。據(jù)統(tǒng)計，華法林在美國的應(yīng)用率為50%，而在中國僅為20%[3]。臨床實踐中，對患者進行有效的出血風(fēng)險評估，實施合理抗凝治療，可顯著降低出血風(fēng)險，具有重要的臨床價值。因此，該文就房顫抗凝出血風(fēng)險的評價體系及進展進行綜述，為房顫患者抗凝治療提供合理的評價工具，減少出血事件發(fā)生。

1 房顫抗凝出血評分系統(tǒng)

1.1 HEMORR2HAGES評分系統(tǒng)

HEMORR2HAGES評分系統(tǒng)產(chǎn)生于2006年，其項目主要由抗凝相關(guān)的出血危險因素構(gòu)成[4]。該評分項目包括：肝或腎功能不全、酗酒、惡性腫瘤、高齡（年齡>75歲）、血小板減少或功能異常、再出血、高血壓、貧血、遺傳因素（CYP2C9單核苷酸多肽性）、跌倒和卒中。再出血的分值權(quán)重為2分，其他因素均為1分。出血風(fēng)險隨分值升高而增加，0分時患者出血風(fēng)險為1.9%，1分時為2.5%；2分時為5.3%；3分時為8.4%；4分時為10.4%；≥5分時出血風(fēng)險為12.3%。研究者提出：0～1分為低?；颊?，2～3分為中?；颊撸?分為高危患者。該評分系統(tǒng)臨床應(yīng)用較少，主要存在兩方面缺陷：①系統(tǒng)項目多且復(fù)雜，使用不便；②評分系統(tǒng)中含遺傳學(xué)指標(biāo)，臨床不做常規(guī)篩查，使用范圍受限。

1.2 Shireman 評分系統(tǒng)

Shireman 等通過對26 345 例老年房顫患者（年齡≥65 歲）的數(shù)據(jù)進行分析，建立一個包含8個因素的出血評分系統(tǒng)[5]。該評分系統(tǒng)的方程式如下：危險得分=（0.49×年齡≥70歲）+（0.32×女性）+（0.58×遠期出血事件）+（0.62×近期出血事件）+（0.71×酒精/藥物濫用）+（0.27×糖尿?。?+（0.86×貧血）+（0.32×抗血小板治療）；其中每項因素為1分，否則為0分。評分≤1.07為低危，1.07～2.19為中危， ≥2.19為高危；統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，低危患者的出血風(fēng)險為0.9%、中?；颊邽?.0%、高?；颊邽?.4%。該評分系統(tǒng)使用繁瑣，臨床可操作性仍較差。

1.3 HAS-BLED評分系統(tǒng)

HAS-BLED評分系統(tǒng)是在歐洲心臟調(diào)查數(shù)據(jù)庫基礎(chǔ)上建立的，并首次被ESC 2010房顫指南推薦[6]。該數(shù)據(jù)庫共納入3 978例房顫患者，隨訪1年，觀察抗凝相關(guān)大出血的危險因素（大出血定義為：顱內(nèi)出血，或需住院治療的大出血，或血紅蛋白下降 2 g/L，或需輸血治療的大出血）。經(jīng)回歸分析發(fā)現(xiàn)出血最相關(guān)的危險因素，即HAS-BLED，分別代表：高血壓（收縮壓>160 mmHg）、腎功能異常、肝功能異常、腦卒中、出血病史或出血傾向、易變的國際標(biāo)準化比值（INR）、年齡（>65歲）、藥物濫用（如抗血小板藥物）和酗酒。上述每項因素為1分，最高評分為9分。HAS-BLED評分0～2分屬于出血低?；颊?，≥3分時出血風(fēng)險增高。在該研究中，HAS-BLED評分為3分時出血風(fēng)險為3.74%，5分時達12.5%。國內(nèi)研究顯示，房顫患者HAS-BLED評分隨年齡增加而增加，在65～79歲組、80～89歲組及≥90歲組，HAS-BLED評分分別為：（2.9±0.2）、（5.2±0.2）及（5.6±0.2）分。高高齡患者大出血風(fēng)險接近卒中風(fēng)險，易出現(xiàn)雙向事件[7]。HAS-BLED評分系統(tǒng)結(jié)構(gòu)簡單、便于操作，已在臨床實踐中得到推廣。

必須注意的是，HAS-BLED評分高危并非抗凝禁忌。房顫患者的血栓形成與出血有相同的危險因素，出血風(fēng)險高的患者發(fā)生血栓栓塞事件的幾率也高，這類患者接受抗凝治療的凈獲益可能更大。高?；颊邞?yīng)注意篩查并糾正增加出血風(fēng)險的可逆性因素（如高血壓、肝腎功能異常等）；并進一步加強凝血功能監(jiān)測，尤其是啟動華法林治療時或調(diào)整劑量期間。此外，HAS-BLED還可預(yù)測房顫腦栓塞患者抗凝治療的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險。相關(guān)學(xué)者對101例房顫腦栓塞患者進行觀察，HAS-BLED評分低危組出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率為37.5%；而高危組為58.5%；HAS-BLED評分是房顫腦栓塞患者抗凝治療出血轉(zhuǎn)化的獨立危險因素[8]。

1.4 ATRIA評分系統(tǒng)

ATRIA模型是2011年基于房顫抗凝和危險因素研究隊列（ATRIA）的數(shù)據(jù)建立的[9]。該研究共隨訪9 186名房顫患者，華法林治療的觀察數(shù)據(jù)為32 888人1年，隨訪期間共有461起大出血事件（致命性出血，或需要輸血治療，或危險部位出血，如顱內(nèi)、腹膜后）。經(jīng)Cox回歸，共5個獨立的危險因素進入模型，組成ATRIA評分系統(tǒng)，即：貧血（3分）、嚴重腎功能不全（肌酐清除率<30 mL/min或需透析治療，3分）、年齡（≥75歲，2分）、既往出血史（1分）、高血壓（1分）。ATRTA評分0～3為低?；颊撸鲅L(fēng)險為0.8%；4分為中?；颊?，出血風(fēng)險為2.6%；5～10分為高危患者，出血風(fēng)險為5.8%。有學(xué)者[10]對ATRIA出血風(fēng)險模型提出質(zhì)疑，包括人群選擇的偏倚、危險因素的納入及標(biāo)準問題等；上述情況使ATRIA評分在臨床應(yīng)用較少。

1.5 ORBIT評分系統(tǒng)

2015年，通過隨訪美國7 411例房顫抗凝患者（平均隨訪時間為2年），研究者得出5個房顫抗凝患者大出血的最強預(yù)測因子，構(gòu)成ORBIT評分系統(tǒng)[10]。分別為：高齡（≥75 歲，1分）、血紅蛋白下降（男性<13 mg/dL，女性<12 mg/dL）或紅細胞比容低（男性<40%，女性<36%）或既往貧血（2分）、既往出血史（2分）、腎功能不全（腎小球濾過率<60 mL/min/1.73 m2，1分）、抗血小板治療（1分）。其中 0～2 分為低?；颊撸鲅L(fēng)險為2.4%； 3 分為中?；颊撸鲅L(fēng)險為4.7%；>4 分為高?；颊撸鲅L(fēng)險為8.1%。研究者對ORBIT評分系統(tǒng)在ORBIT-AF 和 ROCKET-AF 隊列中進行驗證，不同評分預(yù)測結(jié)果的信度：ORBIT評分>ATRIA 評分>HAS-BLED 評分。ORBIT評分簡單實用，有較好的應(yīng)用前景。

1.6 ABC出血風(fēng)險評分系統(tǒng)

前述的腦出血風(fēng)險評估系統(tǒng)主要基于臨床相關(guān)危險因素，無法動態(tài)監(jiān)測房顫抗凝患者出血風(fēng)險，缺乏精確性。近年來研究發(fā)現(xiàn)，多種生物學(xué)標(biāo)志物與房顫抗凝患者出血密切相關(guān)，主要包括高敏心肌肌鈣蛋白（hs-Tn）、生長分化因子-15（GDF-15）和血紅蛋白。Hs-TnT是心肌損傷的標(biāo)志物，觀察發(fā)現(xiàn)其升高可增加房顫患者出血風(fēng)險。GDF-15是一種炎性標(biāo)志物，其生物學(xué)功能包括抗炎、抑癌、促癌及抑制細胞生長等。GDF-15可能通過一種與抑制血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體類似的機制降低血小板的生物活性，導(dǎo)致凝血功能紊亂，增加出血風(fēng)險。2016年建立的ABC出血風(fēng)險評分即是一種基于生物標(biāo)志物為基礎(chǔ)的房顫抗凝評分系統(tǒng)[11]。該評分系統(tǒng)包括：GDF-15、Tn T、出血史、血紅蛋白和年齡5個因素，每個因素不同水平對應(yīng)不同權(quán)重分值，最終得出整體評分及其對應(yīng)的出血風(fēng)險。ABC出血風(fēng)險評分將年齡、臨床病史和生物學(xué)標(biāo)志物相結(jié)合，可以動態(tài)監(jiān)測患者的出血風(fēng)險；但其操作復(fù)雜，實際應(yīng)用效果亟待臨床進一步驗證。

2 不同出血評分系統(tǒng)的比較

2012年，學(xué)者[12]利用AMADEUS研究數(shù)據(jù)比較HAS-BLED、HEMORR2HAGES和ATRIA 3種出血評分的預(yù)測價值。AMADEUS是一項多中心、隨機、開放、非劣性研究，其目的是比較艾卓肝素與維生素K拮抗劑對房顫患者的抗凝治療作用；研究主要安全性終點事件為任何臨床相關(guān)出血事件，包括嚴重的出血和臨床相關(guān)的非嚴重出血事件。結(jié)果顯示：HAS-BLED評分在預(yù)測任何臨床相關(guān)出血方面最佳，凈再分類改善指數(shù)（NRI）較HEMORR2HAGES和ATRIA分別提高了10.3%和13.0%。HAS-BLED評分的C指數(shù)高于HEMORR2 HAGES和ATRIA，分別為0.60、0.55 和 0.50。決策曲線分析上，在任何介值水平，HAS-BLED評分對臨床相關(guān)出血事件的決策最優(yōu)。且HAS-BLED評分是唯一能預(yù)測顱內(nèi)出血事件的評價系統(tǒng)。但必須注意的是，盡管HAS-BLED評分優(yōu)于另外2個評分系統(tǒng)，這3個評分系統(tǒng)只表現(xiàn)出中等程度預(yù)測性能。

采用RE-LY的數(shù)據(jù)比較ABC出血風(fēng)險評分、HAS-BLED評分和ORBIT評分對房顫抗凝患者的出血預(yù)測價值[11]。RE-LY研究目的是在房顫高?；颊咧斜容^達比加群與華法林預(yù)防血栓性卒中作用。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ABC出血風(fēng)險評分有較高的評估能力，其C指數(shù)為0.71，明顯高于后兩者的0.62和0.68。因此，ABC出血風(fēng)險評分可能取代HAS-BLED評分和ORBIT評分成為廣泛應(yīng)用于臨床的新評分。

綜上所述，出血評分系統(tǒng)由單純危險因素的評分系統(tǒng)發(fā)展到以生物學(xué)標(biāo)志物為基礎(chǔ)的綜合性評分系統(tǒng)，為房顫抗凝患者提供更加精確的出血風(fēng)險評估。但各評分系統(tǒng)的預(yù)測價值尚處于中等水平。比較而言， HAS-BLED評分系統(tǒng)結(jié)構(gòu)簡單，便于臨床操作，已在臨床實踐中得到推廣；且HAS-BLED評分系統(tǒng)是唯一能預(yù)測顱內(nèi)出血事件的評價系統(tǒng)。

[參考文獻]

[1] 鄒文孝，鄒文淑，王譯，等.心房顫動患者的腦卒中預(yù)防性治療[J].中華老年心腦血管病雜志，2017，19（9）：1007-1008.

[2] Shields AM， Lip GY. Choosing the right drug to fit the patient when selecting oral anticoagulation for stroke prevention in atrial fibrillation[J].J Intern Med，2015，278 （1）： 1-18.

[3] 周家裕，郭新貴. 心房顫動抗凝治療的研究進展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2014，20：3910-3912.

[4] Marwa Shoeb， Margaret C Fang. Assessing Bleeding Risk in Patients Taking Anticoagulants[J].J Thromb Thrombolysis. 2013，35（3）： 312-319.

[5] Gregory Y H Lip， Deirdre A Lane. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation： A Systematic Review[J].JAMA，2015，313（19）： 1950-1962.

[6] Xiao Xiang， Yaying Cao， Kexin Sun，et al.Real world adherence to oral anticoagulant in non-valvular atrial fibrillation patients in China[J].Current Medical Research and Opinion，2018，34（2）： 255-261.

[7] 郭豫濤. 中國老年心房顫動臨床流行病學(xué)和抗栓管理現(xiàn)狀及變化[J].中華老年心腦血管病雜志，2017，9： 988-990.

[8] 吳章薇，梅麗平，趙軍，等.心房顫動合并腦栓塞患者的抗凝治療現(xiàn)狀和出血轉(zhuǎn)化分析[J].中國卒中雜志，2016，11：47-53.

[9] Lip GY， Lane DA. Bleeding risk assessment in atrial fibrillation： observations on the use and misuse of bleeding risk scores[J].J Thromb Haemost，2016，14（9）：1711-4.

[10] O'Brien EC， Simon DN， Thomas LE， et al. The ORBIT bleeding score： a simple bedside score to assess bleeding risk in atrial fibrillation[J].Eur Heart J. 2015，36：3258-3264.

[11] Hijazi Z， Oldgren J，Lindback J，et al. The novel biomarker-based ABC （age， biomarkers， clinical history）-bleeding risk score for patients with atrial fibrillation： a derivation and validation study[J].Lancet，2016，387：2302-2311.

[12] Apostolakis S， Lane DA， Guo Y， et al.Performance of the HEMORR（2）HAGES， ATRIA， and HAS-BLED bleeding risk-prediction scores in patients with atrial fibrillation undergoing anticoagulation： the AMADEUS （evaluating the use of SR34006 compared to warfarin or acenocoumarol in patients with atrial fibrillation） study[J]. J Am Coll Cardiol，2012，60：861-867.

（收稿日期：2018-12-23）