王燕,周萍

子宮內(nèi)膜異位癥作為一種臨床常見婦科疾病，其典型表現(xiàn)為痛經(jīng)及不孕，大部分病人表現(xiàn)出性交痛、非經(jīng)期腹痛等癥狀，除了增加女性痛苦，影響其生活質(zhì)量外，還易引發(fā)家庭矛盾，給家庭及社會造成沉重負擔。內(nèi)異癥治療的目的是“縮減去除病灶，減輕控制疼痛，治療促進生育，預(yù)防減少復(fù)發(fā)”。手術(shù)治療主要是切除病灶，恢復(fù)解剖。有生育要求的需行保守性手術(shù)，但術(shù)中散在微小病灶及深層病灶不易清除，術(shù)后復(fù)發(fā)率40%。部分病人可能于術(shù)后短短幾個月內(nèi)復(fù)發(fā)，不僅加大女性痛苦，而且會增加深入診治難度。目前認為腹腔鏡確診、手術(shù)+藥物為內(nèi)異癥的標準治療方法[1-3]。促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)、雌激素受體拮抗劑、孕激素等為目前常用藥[4-5]，單獨應(yīng)用均有較好療效，但不同藥物的不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況存在一定差異。近年來隨著復(fù)方口服避孕藥(OCs)臨床應(yīng)用人群的不斷增加，發(fā)現(xiàn)其不僅具有高效的避孕功能，亦可治療原發(fā)性痛經(jīng)、經(jīng)前期綜合征、功能失調(diào)性子宮出血、預(yù)防卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等，尤其是在內(nèi)異癥相關(guān)癥狀的治療方面具有廣闊的前景。目前多數(shù)研究將其與GnRH-a聯(lián)合使用，對于單獨使用OCs治療子宮內(nèi)膜異位癥疼痛研究較少。本研究通過前瞻性對照分析，觀察保守性手術(shù)后OCs的不同服藥方法對治療子宮內(nèi)膜異位癥疼痛的療效，以期為同行提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2012年12月至2016年3月在淮南市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科行保守性手術(shù)治療的子宮內(nèi)膜異位癥病人，納入標準：①術(shù)后病理學(xué)確診為子宮內(nèi)膜異位癥；②繼發(fā)性痛經(jīng)并進行性加重者；③與月經(jīng)周期相關(guān)的進行性加重的直腸刺激癥狀；④半年內(nèi)未經(jīng)任何激素治療。排除標準：①有相關(guān)藥物過敏及禁忌證者；③有其他合并癥者；④術(shù)后短期內(nèi)妊娠者；⑤醫(yī)囑依從性差者。剔除標準：①未能全程規(guī)范完成用藥療程者；②失訪者；③隨訪資料不能完成統(tǒng)計分析者。最終納入87例子宮內(nèi)膜異位癥病人，采用隨機數(shù)字表法分為三組。A組(GnRH-a組)29例，年齡范圍21～49歲，年齡(34.66±8.02)歲，體質(zhì)量范圍45～61 kg，體質(zhì)量(50.72±5.09)kg；B組(OCs連續(xù)服藥組)30例，年齡范圍25～46歲，年齡(35.40±6.34)歲，體質(zhì)量范圍43～62 kg，體質(zhì)量(51.40±6.34)kg；C組(OCs周期服藥組)28例，年齡范圍22～51歲，年齡(35.36±7.49)歲，體質(zhì)量范圍41～65 kg，體質(zhì)量(49.64±6.21)kg。A、B、C三組年齡(F=0.094，P=0.910)，體質(zhì)量(F=0.651，P=0.524)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。參照美國生育學(xué)會(AFS)提出的“修正子宮內(nèi)膜異位癥分期法”進行評分分期，A、B、C三組中各期病例數(shù)分別為I期4、3、4例，Ⅱ期12、13、11例，Ⅲ期10、10、9例，Ⅳ期3、4、4例；三組各期例數(shù)整體比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.53，P=0.913)，具有可比性。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求,征得病人或其近親屬同意并簽署知情同意書。

1.2 方法A組：亮丙瑞林(上海麗珠制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號121016，每瓶3.75 mg)，每次3.75 mg，皮下注射，自術(shù)后第一個月經(jīng)周期第1天開始，1次/4周，共6次。B組：炔雌醇環(huán)丙孕酮片(達英-35，Bayer Weimar GmbH und Co.KG生產(chǎn)，生產(chǎn)批號160 B，醋酸環(huán)丙孕酮2 mg &炔雌醇0.035 mg/片)，每天1片，口服，術(shù)后第一個月經(jīng)周期第1天開始，84 d為一周期，停藥7 d后繼續(xù)用藥一個周期，共兩個周期。C組：炔雌醇環(huán)丙孕酮片(達英-35，Bayer Weimar GmbH und Co.KG生產(chǎn)，生產(chǎn)批號160 B，醋酸環(huán)丙孕酮2 mg &炔雌醇0.035 mg/片)，每天1片，口服，術(shù)后第一個月經(jīng)周期第1天開始，21 d為一周期，停藥7 d后開始下一周期治療，共6個周期。

1.3 觀察指標

1.3.1疼痛評分 采用疼痛視覺模擬評分(VAS)，評價用藥前及停藥后第一次月經(jīng)來潮時痛經(jīng)以及性交痛、盆腔痛。計為0～10分，1～3分為輕度疼痛，4～7分為中度疼痛，>7～10分為重度疼痛。疼痛程度與評分呈正相關(guān)。

1.3.2性激素測定 放射免疫法測定用藥前、停藥后3 d各組卵泡雌激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)水平。

1.3.3血糖類抗原125(CA125)測定 通過化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定用藥前后各組病人的血清CA125水平。

1.3.4骨代謝測定 通過骨密度測量儀、酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定各組病人用藥前及停藥3 d后的骨密度(g/cm2)，血清骨鈣素(BGP)水平。

1.3.5不良反應(yīng) 記錄各組治療期間發(fā)生的各種不良反應(yīng)。

1.3.6復(fù)發(fā)率 統(tǒng)計各組治療結(jié)束12個月內(nèi)的復(fù)發(fā)率。再次出現(xiàn)臨床癥狀，超聲檢查顯示盆腔內(nèi)再次有囊腫定義為復(fù)發(fā)。

1.4 療效判定標準療程結(jié)束后療效評價依據(jù)為痛經(jīng)、性交痛、盆腔痛VAS評分，顯效：下降>65%；好轉(zhuǎn)：下降33%～65%；無效：下降<33%?？傆行?顯效率+好轉(zhuǎn)率。

2 結(jié)果

2.1 療效評價A組總有效率高于C組(χ2=6.762，P=0.009)；A、B兩組(χ2=1.000.P=0.317)，B、C兩組(χ2=3.250，P=0.071)總有效率比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義,見表1。

表1 三組子宮內(nèi)膜異位癥病人臨床療效比較

2.2 疼痛評分變化A、B兩組治療后較治療前三種疼痛評分均下降(P<0.05)，C組治療后較治療前痛經(jīng)評分下降(P<0.05)，但性交痛、盆腔痛評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；A、B組治療后三種疼痛評分均低于C組(P<0.05)；A組治療后性交痛、盆腔痛評分均明顯低于B組(P<0.05)，見表2。

表2 三組子宮內(nèi)膜異位癥病人治療前后疼痛評分/(分，

2.3 性激素變化三組治療后較治療前FSH、LH、E2水平均下降(P<0.05)；A、B組治療后FSH、LH、E2水平均低于C組(P<0.05)，見表3。

表3 三組子宮內(nèi)膜異位癥病人治療前后性激素指標

2.4 血清CA125水平變化三組治療后較治療前血清CA125水平均下降(P<0.05)，而組間比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 三組子宮內(nèi)膜異位癥病人治療前后血清CA125水平、骨代謝指標的比較

2.5 骨代謝變化A組治療后較治療前骨密度明顯減少，BGP水平上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，B、C兩組治療后骨密度、BGP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；B、C兩組治療后骨密度大于A組，BGP水平低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

2.6 不良反應(yīng)情況三組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.017)，見表5。

表5 三組子宮內(nèi)膜異位癥病人藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較/例

注：三組不良反應(yīng)發(fā)生率整體比較χ2=2.79，P=0.095

2.7 隨訪情況停藥后所有病人均獲隨訪，三組隨訪12個月復(fù)發(fā)率,A組復(fù)發(fā)2例(6.9%)，B組復(fù)發(fā)1例(3.3%)，C組復(fù)發(fā)3例(10.7%)。三組間整體比較χ2=1.23，P=0.268；組間兩兩比較，A、B組(χ2=0.388，P=0.268),A、C組(χ2=0.259，P=0.061),B、C組(χ2=1.229，P=0.533)均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥保守性手術(shù)后，殘余病灶仍可能再次生長，導(dǎo)致復(fù)發(fā)，需通過藥物抑制殘留病灶，降低復(fù)發(fā)率。目前，術(shù)后(尤其是腹腔鏡手術(shù))繼續(xù)給予藥物治療是主流觀點。GnRH-a為子宮內(nèi)膜異位癥一線治療藥物，其主要作用機制是通過對垂體功能調(diào)整，促使機體雌激素降低至絕經(jīng)后水平，同時抑制排卵，達到有效閉經(jīng)。研究發(fā)現(xiàn)GnRH-a能降低內(nèi)異癥病人的性激素水平，有效緩解內(nèi)異癥相關(guān)的疼痛癥狀，且腹腔鏡術(shù)后給予GnRH-a治療，療效顯著，優(yōu)于單獨手術(shù)治療[6-7]，本研究結(jié)果與文獻報道相符。有再生育愿望的病人，手術(shù)聯(lián)合應(yīng)用GnRH-a，可以減輕手術(shù)對卵巢儲備功能的影響，提高再次妊娠率[8]。GnRH-a由于其代謝過程中生物穩(wěn)定性差，不能口服給藥，需經(jīng)皮下注射[9]，且價格昂貴。GnRH-a長期應(yīng)用可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，陰道干澀，潮熱等更年期癥狀。本研究發(fā)現(xiàn)亮丙瑞林治療后病人骨密度降低，BGP升高，與文獻報道相符[10]。

復(fù)方口服避孕藥原為治療子宮內(nèi)膜異位癥的二線藥物，但隨著近年來研究的不斷進展，其在子宮內(nèi)膜異位癥治療中的應(yīng)用逐漸被重視。復(fù)方口服避孕藥為雌、孕激素復(fù)方制劑，其治療子宮內(nèi)膜異位癥的主要作用機制為通過負反饋效應(yīng)抑制卵巢排卵，萎縮異位內(nèi)膜，減少月經(jīng)量；通過抑制前列腺素合成有效緩解痛經(jīng)。文獻報道復(fù)方口服避孕藥可以治療子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的疼痛癥狀如痛經(jīng)、性交痛[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方口服避孕藥連續(xù)服藥及周期性服藥均能夠降低疼痛評分、性激素水平、血清CA125水平。血清及腹腔液中的CA125來源于體腔上皮細胞，其測定結(jié)果與子宮內(nèi)膜異位癥的分期、痛經(jīng)的嚴重程度相關(guān)[13]，對于術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測有較高的敏感性[14]。本研究顯示復(fù)方口服避孕藥治療前后骨密度、BGP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且無陰道干澀不適、潮熱等更年期癥狀，相較于GnRH-a有明顯優(yōu)勢，復(fù)方口服避孕藥停藥后能很快恢復(fù)月經(jīng)，卵巢功能恢復(fù)快，能較早實現(xiàn)妊娠，相較于GnRH-a的月經(jīng)恢復(fù)及妊娠延遲有一定的優(yōu)勢。對于復(fù)方口服避孕藥治療的兩種服藥方式，Vercellini等[15]研究中提出連續(xù)服藥方式相較于周期性服藥，更能明顯緩解痛經(jīng)，降低復(fù)發(fā)率，本研究結(jié)果亦如此，且顯示出連續(xù)服藥治療效果與GnRH-a相當。研究中復(fù)方口服避孕藥出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)為胃腸道不適、皮膚瘙癢。連續(xù)服藥相較于周期性服藥更具有改善情緒、出血少、子宮內(nèi)膜無不良改變以及血栓形成風險低的優(yōu)勢[16]。

綜上所述，復(fù)方口服避孕藥連續(xù)性給藥優(yōu)于周期性給藥，療效與GnRH-a相似，且無GnRH-a長期使用導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的不良作用。但連續(xù)性給藥的安全性及長期療效尚需多中心大樣本的進一步研究。