張為家，蘇小巖，李爽，曾海,2

原發(fā)性肝癌(primary hepatocelluar carcinoma,PHC)是嚴(yán)重危害人類健康的臨床常見惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì),每年P(guān)HC發(fā)病率位居全世界惡性腫瘤發(fā)病率的第6位,病死率的第3位[1]。約80%的PHC病人確診時已為中晚期，尚失手術(shù)治療時機(jī)[2]。無法手術(shù)的PHC病人全身化療有效率低，中位生存期僅為3～9個月[3]。放療和肝動脈介入栓塞化療(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)針對肝臟腫瘤病灶、全身副反應(yīng)較輕，顯著提高了腫瘤局部療效及改善了病人生活質(zhì)量，是目前臨床上治療中晚期PHC的重要措施[4-5]。本研究對54例不能手術(shù)局部晚期原發(fā)性肝癌病人進(jìn)行TACE聯(lián)合陀螺刀放療，并對臨床療效、毒副反應(yīng)及病人生活質(zhì)量進(jìn)行了觀察，以期為同行提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料2013年2月至2015年7月長江大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的不能手術(shù)PHC病人108例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病人病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)資料證實(shí)為原發(fā)性肝癌；②不適宜手術(shù)或拒絕手術(shù)，病人或近親屬簽署了愿意放化療知情同意書；③美國東部腫瘤合作組 (ECOG) 評分為 0～2 分； ④無肝外器官轉(zhuǎn)移；⑤一般情況較好,無嚴(yán)重器質(zhì)性疾病,無明顯骨髓抑制和腎功能損害；⑥Child-pugh 肝功能分級為 A、B 級。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。108 例病人采用隨機(jī)數(shù)字表法分為TACE聯(lián)合陀螺刀放療組(簡稱聯(lián)合治療組)54例,其中男38 例，女16 例;TACE組54 例，其中男38例，女16例。兩組在性別、年齡、ECOG評分、肝臟腫瘤數(shù)目、腫瘤最大直徑、乙肝表面抗原陽性例數(shù)、甲胎蛋白(AFP)水平及Child-pugh分級等方面的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 不能手術(shù)PHC病人108例TACE組和聯(lián)合治療組的臨床資料比較

1.2 治療方法TACE治療方法采取改良seldinger技術(shù)，行經(jīng)皮股動脈穿刺置管，至肝固有動脈、肝左、右動脈進(jìn)行數(shù)字減影血管造影(DSA)，明確腫瘤靶血管后，采用超選技術(shù)至腫瘤的供血動脈,灌注化療藥物為奧沙利鉑 100 mg/m2、5-氟尿嘧啶650 mg/m2和表柔比星 30 mg/m2，隨后使用10～20 mL的 40%超液化碘化油行栓塞治療，部分血供豐富腫瘤使用明膠海綿栓塞。間隔4周行下一次TACE，TACE組共治療 2～4次。聯(lián)合治療組行1～2次TACE治療后間隔2～4周行陀螺刀放療。陀螺刀放療采用上海海吉亞集團(tuán)伽瑪星公司生產(chǎn)的陀螺旋轉(zhuǎn)式鈷60放射治療系統(tǒng)，利用負(fù)壓真空氣墊把病人固定在治療床上，病人于平靜呼吸狀態(tài)下行 CT 增強(qiáng)掃描，掃描范圍從膈頂上3～5 cm至肝右葉下極約3～5 cm。將CT定位圖像傳輸至治療計(jì)劃系統(tǒng)，勾畫出靶區(qū)GTV及危及器官。GTV外放5 mm形成臨床靶區(qū)CTV。透視下測量平靜呼吸時肝臟移動幅度。CTV在頭腳方向外放10 mm，前后左右外放5 mm，并依據(jù)解剖屏障適當(dāng)修改，形成PTV。危及器官受量：全肝受量<23 Gy、肝臟V30< 28%[1]、胃V 1 mL<25 Gy、十二指腸V 1 mL<25Gy、1/3體積腎受照射劑量<15 Gy[6]等。用劑量體積直方圖(DVH)、等劑量線綜合評價優(yōu)選治療計(jì)劃。放療等效劑量48～66 Gy，分次劑量為3～6 Gy，50%劑量曲線包饒靶區(qū)。照射次數(shù)10～15次。每周5次，2～3周完成。

1.3 療效與不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)近期療效依據(jù)實(shí)體瘤mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評價[7]。肝臟毒副反應(yīng)采用國立癌癥研究所的常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC 2.0);上消化道不良反應(yīng)采用北美放射腫瘤協(xié)作組急性上消化道反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)。其余不良反應(yīng)依據(jù)WHO化療毒副作用分級標(biāo)準(zhǔn)評價。

1.4 隨訪全部病人均順利完成了治療計(jì)劃。電話隨訪、門診復(fù)查為主要隨訪方法。放療結(jié)束后1個月隨訪1次，隨后每隔2～3個月進(jìn)行隨訪，內(nèi)容包括癥狀、體征、CT/MRI或超聲監(jiān)測腫塊大小變化、血清肝功能及腫瘤標(biāo)志物AFP。隨訪截止時間為2017年8月30日，隨訪率為100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法計(jì)算。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效兩組完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)，進(jìn)展(PD)，總有效率(RR)等情況見表2。聯(lián)合治療組RR顯著高于TACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.684,P=0.007)。

表2 不能手術(shù)PHC病人108例TACE組和聯(lián)合治療組治療后臨床療效比較/例(%)

2.2 無疾病進(jìn)展生存期及1、2年生存率兩組中位無疾病進(jìn)展生存時間(PFS)和總體生存時間(OS)比較均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。TACE組和聯(lián)合治療組1年生存率為51.85%和83.33%；2年生存率為27.78%和46.130%。兩組生存率比較均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3和圖1。

表3 不能手術(shù)PHC病人108例TACE組和聯(lián)合治療組無疾病進(jìn)展生存期及1、2年生存率比較

圖1 兩組不能手術(shù)PHC病人生存曲線比較

2.3 毒副反應(yīng)兩組病人均未出現(xiàn)因急性毒副反應(yīng)而中斷治療。TACE治療常見不良反應(yīng)為發(fā)熱、惡心嘔吐、血清轉(zhuǎn)氨酶升高、骨髓抑制等。陀螺刀放療主要毒副反應(yīng)為食欲下降、惡心等消化道反應(yīng)及以血清轉(zhuǎn)氨酶/堿性磷酸酶/膽紅素升高的放射性肝損傷(radiation-induced liver disease，RILD)。TACE組和聯(lián)合治療組不良反應(yīng)比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表4。隨訪中聯(lián)合治療組有1例發(fā)生放射性肝炎，通過對癥治療后好轉(zhuǎn)。

表4 不能手術(shù)PHC病人108例TACE組和聯(lián)合治療組治療后不良反應(yīng)比較/例

注：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ代表不良反應(yīng)的分級

2.4 生存質(zhì)量Karnofsky評分情況兩組治療前生存質(zhì)量Karnofsky評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后Karnofsky評分較治療前均有所降低，而TACE組下降更明顯；治療后3個月聯(lián)合治療組Karnofsky評分顯著提高，并優(yōu)于TACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.965,P=0.014)，見表5。

表5 不能手術(shù)PHC病人108例TACE組和聯(lián)合治療組生存質(zhì)量Karnofsky評分比較/(分，

3 討論

近年來，不能手術(shù)的中晚期PHC病人臨床上主要采取以TACE為基礎(chǔ)的綜合治療，力爭最大程度地抑制腫瘤發(fā)展，提高病人的生存獲益[8-10]。然而TACE治療PHC受到腫瘤不良血管條件的限制如血供不豐富、腫瘤側(cè)枝血管的建立及反復(fù)灌注化療所導(dǎo)致的動脈血管閉塞等，以及化療藥物原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥，導(dǎo)致大量癌細(xì)胞殘留及復(fù)發(fā)[11-12]。隨著臨床研究的深入，放療在不能手術(shù)PHC的綜合治療中越來越受到重視[13]。TACE與放療聯(lián)合可以起互補(bǔ)作用，一方面放療能抑制TACE治療后殘留的癌細(xì)胞，尤其對有門靜脈供血的腫瘤，氧合較好的腫瘤細(xì)胞，放療的療效更佳；另一方面TACE灌注的化療藥物有放療增敏的作用[14]。近年來研究報道，TACE聯(lián)合放療治療原發(fā)性肝癌可提高療效，已成為一種新的綜合治療中晚期PHC的重要方法[4]。

針對PHC的現(xiàn)代放療技術(shù)發(fā)展迅速。陀螺刀放療因其照射靶區(qū)劑量高，而靶區(qū)周邊劑量陡然下降的劑量學(xué)特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了類似Bragg峰的劑量分布優(yōu)勢，使腫瘤接受高劑量照射的同時顯著減少正常組織的受照劑量[15]。而目前國內(nèi)采用陀螺刀聯(lián)合TACE治療PHC的臨床相關(guān)對照研究報道較少。本研究采用TACE聯(lián)合陀螺刀放療與單純TACE治療不能手術(shù)晚期PHC的臨床相關(guān)性隨機(jī)對照研究，對指導(dǎo)臨床治療提供一定的研究基礎(chǔ)。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組較單純TACE治療組比較，在臨床有效率、中位PFS、中位OS生存時間及1、2年生存率方面，聯(lián)合組均優(yōu)于單純TACE治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而且沒有增加胃腸道、骨髓抑制及肝臟毒副反應(yīng)。值得一提的是，本研究中聯(lián)合治療組僅有1例發(fā)生放射性肝炎，可能與陀螺刀的靶區(qū)周圍放療劑量快速跌落，降低正常肝組織受量及放療期間給予護(hù)肝藥物治療有關(guān)。Kim等[16]報道TACE聯(lián)合放療治療局部晚期原發(fā)性肝癌1、2年生存率分別為60.1% 和47.2%，中位OS長達(dá)17個月。與本研究結(jié)果大致相符。然而，對陀螺刀放療的照射劑量尚需進(jìn)一步觀察研究。

綜上所述，TACE聯(lián)合陀螺刀放療治療原發(fā)性肝癌可有效提高療效，延長病人的生存時間，提高生存率。具有較好的安全性并且不良反應(yīng)少，是不能手術(shù)的原發(fā)性肝癌病人的一種安全、有效的治療方式，值得臨床進(jìn)一步推廣。