劉巧，朱小平

經(jīng)周圍靜脈或中心靜脈輸入藥物已是臨床最常用的治療手段之一，但輸液治療常會給病人帶來一系列的并發(fā)癥及不良反應(yīng)，據(jù)統(tǒng)計在靜脈治療中導(dǎo)管相關(guān)血流感染的發(fā)生率為2.3%～60.0%[1],它的發(fā)生延長了病人的平均住院天數(shù)，增加了病人家庭經(jīng)濟負擔，甚至?xí){病人生命[2]。同時導(dǎo)管相關(guān)血流感染也是影響經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管(peripherally inserted central catheter，PICC)留置時間的重要原因，也是PICC拔管的主要因素[3]，如何選擇有效預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)血流感染的血管通路裝置越來越受到醫(yī)務(wù)工作者的重視。Adams等[4]研究顯示分隔膜無針輸液接頭可重復(fù)使用70次而不增加輸液途徑的微生物污染率，連接前對輸液接頭的消毒等集束護理，可以使中心靜脈置管相關(guān)血流感染的總數(shù)下降69%[5]。但是分隔膜無針輸液接頭由于價格較貴，在臨床上使用并不是很廣泛，目前臨床上仍以使用價格低廉的肝素帽為主。中國2016版靜脈輸液治療實踐指南中指出血管通路裝置接口處是否需要無針接頭尚無明確結(jié)論。因此，本研究旨在通過對近年來國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)成人和兒童使用分隔膜無針輸液接頭與肝素帽在靜脈輸液中應(yīng)用的隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCT)使用 Meta分析進行整合定量分析，以期為臨床輸液接頭的選擇提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準納入標準：①研究對象：靜脈輸液中所有使用分隔膜無針輸液接頭或肝素帽的成人或兒童病人；②試驗組為外周靜脈或中心靜脈置管采用分隔膜無針輸液接頭，對照組采用肝素帽；③研究類型：臨床隨機對照試驗；④結(jié)局指標：主要結(jié)局指標:導(dǎo)管相關(guān)血流感染發(fā)生率；次要結(jié)局指標：靜脈炎發(fā)生率、堵管發(fā)生率。排除標準：①同一實驗中對照組和試驗組使用不同類型的留置針或深靜脈管道者；②原始數(shù)據(jù)不完整或無法利用的文獻；③重復(fù)發(fā)表或無法獲取全文的文獻；④非英語及非漢語發(fā)表的文章；⑤綜述、臨床實驗。

1.2 方法計算機檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、PubMed、CINAHL Complete、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中國內(nèi)外有關(guān)分隔膜密閉式輸液接頭的所有RCT研究。檢索時限均設(shè)置為建庫至2018年1月1日。中文檢索詞：分隔膜、無針輸液接頭、無針密閉式輸液接頭、導(dǎo)管相關(guān)血流感染、靜脈輸液、肝素帽。英文檢索詞： Q-Syte TM Luer Access Split Septum、Infusion connector、sub-diaphragm closed needle-free connector、sub-diaphragm sealed pin connector、catheter-related blood stream infections、Intravenous infusion、heparin cap。由兩名人員獨立進行檢索，交叉核對檢索結(jié)果，若產(chǎn)生分歧詢問相關(guān)專家意見。同時追溯納入文獻的參考文獻。PubMed檢索策略見圖1。

#1 Search " Intravenous infusion or catheter-related blood stream infections "#2 Search " Infusion connector or Q-Syte TM Luer Access Split Septum or sub-diaphragm closed needle-free connector or sub-dia-phragm sealed pin connector or heparin cap "#3 Search randomized controlled trial#4 #1AND#2AND#3

圖1PubMed檢索策略

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取由兩名研究員按照文獻納入與排除標準獨立進行篩選，對存在爭議的文獻協(xié)商解決，若經(jīng)協(xié)商意見仍無法統(tǒng)一，則在第三名研究員參與的情況下討論或投票決定是否納入該文獻。兩名研究員根據(jù)事先設(shè)計好的文獻數(shù)據(jù)提取表，獨自提取納入研究的數(shù)據(jù)和信息，提取后的結(jié)果由兩名研究員相互復(fù)查數(shù)據(jù)，若有分歧，可征詢第三位研究員。

1.4 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評估由兩名研究員按照Cochrane評價手冊5.1.0的評價標準對納入文獻質(zhì)量進行獨立評價并分級，評價內(nèi)容包括：隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、參與者及研究者施盲、評價結(jié)果盲法、結(jié)局指標完整、選擇性報道、其它偏倚。對完全符合、部分符合、完全不符合以上各項標準者，將文獻質(zhì)量依次分為A、B、C三級。獨立評價文獻質(zhì)量后，意見不一致處由兩人討論后達成共識或請第三人仲裁后決定是否納入。

1.5 數(shù)據(jù)分析首先對研究間是否存在臨床異質(zhì)性進行判斷，如果存在臨床異質(zhì)性則不進行Meta分析。然后采用ReVman 5.3對符合標準的資料進行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比(OR)和95%CI為指標分析統(tǒng)計量。統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗和I2進行判斷，若P>0.1，I2<50%，說明研究之間存在異質(zhì)性的可能性小，用固定效應(yīng)模型；若P≤0.1，I2≥50%，說明研究間存在較大異質(zhì)性，確定異質(zhì)性來源后選用隨機效應(yīng)模型。若異質(zhì)性過于明顯時可考慮亞組分析、敏感性分析、Meta回歸甚至放棄Meta分析，采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻的基本情況截至2018年1月1日共檢索到1 459篇文獻，其中萬方數(shù)據(jù)庫961篇，中國知網(wǎng)332篇，維普數(shù)據(jù)庫66篇，PubMed 52篇，CINAHL Complete 48篇，Cochrane Library 0篇，經(jīng)Note Express文獻管理軟件查重后獲得563篇，在通過閱讀文題和摘要排除無關(guān)研究、綜述以及明顯不符合納入標準的文獻490篇，初步納入73篇，獲取全文深度閱讀進一步篩選，剔除不符合納入與排除標準，全文無法獲得，無所需結(jié)局指標，研究設(shè)計含糊不清的文獻，最終納入10篇文獻進行Meta分析。

2.2 納入文獻的基本特征因本次檢索到的英文文獻均不符合本研究的納入和排除標準，也有可能存在漏檢，故本次納入的10篇文獻均為中文，共納入1 786例研究對象，其中試驗組899例，對照組887例，3篇文獻報告了外周靜脈留置針連接分隔膜密閉式輸液接頭的臨床應(yīng)用，7篇文獻報告了中心靜脈連接分隔膜無針輸液接頭的臨床應(yīng)用。納入文獻的基本特征見表1。

2.3 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價根據(jù)Cochrane質(zhì)量評價標準，對納入文獻進行質(zhì)量評價與分析，評價結(jié)果見表2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1導(dǎo)管相關(guān)血流感染 整體共納入10項研究[6-15]，固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示(P=0.97，I2=0%)，分隔膜無針輸液接頭降低了導(dǎo)管相關(guān)血流感染的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.13,95%CI(0.06，0.27)，P<0.000 01],見圖2。

表1 納入文獻的基本特征

注：結(jié)局指標中①為導(dǎo)管相關(guān)血流感染；②為靜脈炎；③為堵管

表2 納入文獻的質(zhì)量評價

圖2 分隔膜無針輸液接頭、肝素帽對導(dǎo)管相關(guān)血流感染發(fā)生率影響的森林圖

中心靜脈置管：共納入7項研究[6,8-9,11-14]，包括1 096例研究對象，其中試驗組554例，對照組542例。固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示(P=0.82，I2=0%)，分隔膜無針輸液接頭可降低中心靜脈置管導(dǎo)管相關(guān)血流感染的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.13,95%CI(0.06，0.29)，P<0.000 01]。

外周靜脈置管：共納入3項研究[7,10,15]，包括690例研究對象，其中試驗組345例，對照組345例。固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示(P=0.97，I2=0%)，分隔膜無針輸液接頭可降低外周靜脈置管導(dǎo)管相關(guān)血流感染的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.14,95%CI(0.03，0.61)，P=0.009]。

2.4.2發(fā)表偏倚 以導(dǎo)管相關(guān)血流感染為結(jié)局指標的納入文獻發(fā)表偏倚風險采用漏斗圖表示見圖3，結(jié)果表明漏斗圖的底部出現(xiàn)一個角落的缺失而表現(xiàn)為不對稱，納入的10篇文獻中，其中有6篇文獻樣本量較小，分布在漏斗圖的底部，4篇樣本量較大的文獻分布在漏斗圖的頂部。

圖3 偏倚性風險漏斗圖

圖4 分隔膜無針輸液接頭、肝素帽對靜脈炎發(fā)生影響的森林圖

2.4.3靜脈炎 整體共納入4項研究[6-8,10]，固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示(P=0.92，I2=0%)，分隔膜無針輸液接頭減少了靜脈炎發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.10,95%CI(0.03，0.34)，P=0.000 2],見圖4。

中心靜脈置管：共納入2項研究[6,8]，包括149例研究對象，其中試驗組74例，對照組75例。固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示(P=0.79，I2=0%)，分隔膜無針輸液接頭減少了中心靜脈置管靜脈炎發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.15,95%CI(0.03，0.67)，P=0.01]。

外周靜脈置管：共納入2項研究[7,10]，包括290例研究對象，其中試驗組145例，對照組145例。固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示(P=0.95，I2=0%)，分隔膜無針輸液接頭減少了外周靜脈置管靜脈炎發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.07,95%CI(0.01，0.50)，P=0.009]。

2.4.4堵管 整體共納入7項研究[7-8,10,12-13,15-16]，固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示(P=1.00，I2=0%)，分隔膜無針輸液接頭降低了堵管的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.12,95%CI(0.07，0.19)，P<0.000 01],見圖5。

中心靜脈置管：共納入4項研究[8,12-13,15]，包括856例研究對象，其中試驗組431例，對照組425例。固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示(P=0.99，I2=0%)，分隔膜無針輸液接頭可降低中心靜脈置管堵管的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.10,95%CI(0.04，0.26)，P<0.000 01]。

外周靜脈置管：共納入3項研究[7,10,16]，包括690例研究對象，其中試驗組345例，對照組345例。隨機效應(yīng)模型結(jié)果顯示(P=0.92，I2=0%)，分隔膜無針輸液接頭可降低外周靜脈置管堵管的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.12,95%CI(0.07，0.23)，P<0.000 01]。

圖5 分隔膜無針輸液接頭、肝素帽對堵管發(fā)生率影響的森林圖

3 討論

3.1 分隔膜無針輸液接頭臨床應(yīng)用效果的評價分隔膜無針接頭是使用在血管通路裝置接口處的一種無針密閉式輸液接頭，是無針輸液系統(tǒng)的一個部分，該接頭取消鋼針穿刺橡膠塞的連接方式，將輸液器或注射器與留置套管相連接，將有針注射改為無針注射系統(tǒng)，而且在注射器或輸液器斷開連接后仍能保持輸液通道的密閉功能。分隔膜無針接頭作為新一代產(chǎn)品，其預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)血流感染仍受爭議，本次研究結(jié)果表明無論是外周靜脈還是中心靜脈置管，使用分隔膜無針輸液接頭均能有效降低導(dǎo)管相關(guān)血流感染和減少靜脈炎的發(fā)生率，同時還能減少堵管的發(fā)生率。本次納入研究的分隔膜輸液接頭均為無針密閉式輸液接頭，表面光滑，接頭處順滑通暢，一方面不利于細菌的種植；另一方面有利于消毒清潔，因此不易發(fā)生感染。分析結(jié)果表明盡管存在感染的可能性，但發(fā)生感染的難度較大，因此置管時間更久[16]。分隔膜接頭外觀透明，不僅便于消毒，而且在分離輸液器或注射器后分隔膜能自動閉合，表面無縫隙，細菌不容易定殖與侵入[17]，另外分隔膜無針接頭具有不同的內(nèi)部機制和液體通路，暢通的流徑可保證流速，不利于藥液微粒的殘留[5]。分隔膜無針輸液接頭雖然能降低導(dǎo)管相關(guān)血流感染，但是其價格昂貴，需進一步對其經(jīng)濟效益進行評價。臨床使用時應(yīng)根據(jù)病人病情、使用藥物、經(jīng)濟狀況等綜合考慮。

3.2 本次Meta分析的局限性以及對未來研究的啟示本次Meta分析結(jié)果顯示了分隔膜無針輸液接頭對病人獲益，但還存在一定的局限性：①本研究納入的10篇文獻均為中文且文獻總體質(zhì)量一般，均存在不同程度的選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚的可能性。納入的10篇文獻中，只有4篇文獻提及隨機序列的產(chǎn)生，1篇文獻采用系統(tǒng)的非隨機方法，5篇文獻未提及具體的隨機系列產(chǎn)生的方法。7篇文獻未提及分配隱藏，納入的所有文獻均未提及是否對研究結(jié)果盲法評估，文獻總體質(zhì)量不高。圖3所示，10篇文獻的漏斗圖不對稱，表明可能存在一定程度的發(fā)表性偏倚。這均在一定程度上降低了納入文獻的整體質(zhì)量，也削弱了本次Meta分析的證據(jù)強度。因此在未來的研究中需要開展多中心、大樣本、質(zhì)量更高的RCT試驗來分析分隔膜密閉式輸液接頭的臨床應(yīng)用效果。②本研究只將原始研究分為外周靜脈與中心靜脈置管兩個亞組進行Meta分析，因為納入研究的原始文獻疾病種類、年齡、使用藥物種類各異，無法詳細進行亞組分析，各種混雜因素均會影響結(jié)果。因此，在未來的研究中應(yīng)著眼于某一類病人或疾病來論證本次Meta分析的結(jié)果。③本研究中對照組均為肝素帽，在臨床實踐中也應(yīng)關(guān)注其它類型的輸液接頭，希望在未來的研究中產(chǎn)生更多關(guān)于不同輸液接頭之間臨床應(yīng)用效果的比較，為臨床選擇最有效預(yù)防或減少導(dǎo)管相關(guān)血流感染提供依據(jù)。