李 孟 陳芳芳 宋桂榮 孫宏鴿 王曉蓉 劉 穎 范永君 劉啟貴△

1.大連醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室(116044) 2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院體檢中心

【提 要】 目的 探討總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)的基線水平及動(dòng)態(tài)變化對(duì)代謝綜合征(MS)發(fā)生的影響,為制定有針對(duì)性的預(yù)防控制措施提供科學(xué)依據(jù)。方法 選取2010年3月至2016年4月于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院進(jìn)行健康體檢的10858名體檢人員為研究對(duì)象,采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn),使用R語(yǔ)言分別建立經(jīng)典COX模型與聯(lián)合模型。結(jié)果 MS的累積發(fā)病率為18.56%,男性(30.33%)高于女性(12.68%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=206.18,P<0.05)。經(jīng)典COX模型結(jié)果顯示,基線TC每增加1個(gè)單位,發(fā)生MS的危險(xiǎn)性增加0.14倍(95%CI:0.05～0.24);基線TG的自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換值(LTG)每增加1個(gè)單位,發(fā)生MS的危險(xiǎn)性增加2.02倍(95%CI:1.58～2.54)。Joint Model結(jié)果顯示,TC在縱向上每增加1個(gè)單位,發(fā)生MS的危險(xiǎn)性就增加0.21倍(95%CI:0.09～0.35);LTG縱向增加1個(gè)單位,發(fā)生MS的危險(xiǎn)性就增加5.69倍(95%CI:4.08～7.81)。結(jié)論 在體檢或臨床中,醫(yī)護(hù)人員不僅需要關(guān)注個(gè)體TC和TG指標(biāo)水平的基線水平,應(yīng)當(dāng)更加注意個(gè)體TC和TG在縱向上的升高,減少甚至避免MS的發(fā)生。

血脂是血液中各種脂類物質(zhì)的總稱,其主要成分是總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)。血脂異常與代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)的發(fā)生關(guān)系密切。MS是肥胖、高血糖或血糖調(diào)節(jié)受損、血壓升高以及血脂異常等聚集發(fā)生、嚴(yán)重影響機(jī)體健康的一組臨床征候群,是一組在代謝上相互關(guān)聯(lián)的危險(xiǎn)因素的組合[1-2]。MS明顯增加心血管疾病、糖尿病[3]和慢性腎臟疾病[4]等疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及死亡危險(xiǎn),危害人類的健康。以往TC、TG與MS關(guān)系的流行病學(xué)研究多為基于橫斷面的數(shù)據(jù),報(bào)道其基線水平與MS的相關(guān)性,缺乏基于大樣本縱向健康隊(duì)列的長(zhǎng)期觀察分析結(jié)果。故本研究應(yīng)用線性混合效應(yīng)模型(LME)和COX模型的聯(lián)合模型(Joint Model)準(zhǔn)確分析TC、TG指標(biāo)基線水平和動(dòng)態(tài)變化與MS發(fā)生的關(guān)聯(lián)以及不同測(cè)量時(shí)間點(diǎn)之間指標(biāo)值的聯(lián)系,更具有實(shí)際意義,為早期更有效地預(yù)防或延緩MS的發(fā)生與發(fā)展提供更全面的科學(xué)依據(jù)。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象 選取2010年3月至2016年4月于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院進(jìn)行健康體檢的10858名體檢人員為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)無心血管疾病、糖尿病、肝臟疾病及腎臟疾病既往史者;(2)基線無MS者;(3)基線資料[TC、身高、體重、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、空腹血糖(FPG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和TG] 無缺失者?；€TC水平及MS代謝組分:身高、體重、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、空腹血糖(FPG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和TG 等水平無缺失者。排除標(biāo)準(zhǔn):未進(jìn)行體檢隨訪者和因TC水平以及MS相關(guān)診斷信息缺失而導(dǎo)致失訪者。體檢隨訪期間發(fā)生MS者,終止隨訪,并剔除隨訪終止以后的數(shù)據(jù)。研究項(xiàng)目通過大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有調(diào)查對(duì)象均知情同意。

2.方法 采用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行身高和體重的測(cè)量,并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI),BMI=體重/身高2(kg/m2)。SBP和DBP的測(cè)量采用健太郎HBP-9020型電子血壓計(jì)(日本歐姆龍集團(tuán)),取坐位,第一次測(cè)量血壓正常者,記錄此次血壓值為該體檢者血壓值;第一次測(cè)量血壓值異常者,在休息20分鐘后重新測(cè)量,并取兩次測(cè)量的最小值為該體檢者血壓值。受檢者均空腹10 h以上,抽取肘靜脈血10ml,采用德靈Dimension Xpand Plus型全自動(dòng)生化分析儀(德國(guó)西門子公司)進(jìn)行FPG、TC、TG、HDL-C等水平的測(cè)定,操作按說明書進(jìn)行。

3.MS診斷標(biāo)準(zhǔn) 本研究采用2009年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)、國(guó)立心肺和血液研究所(NKLBI)就MS的定義發(fā)表的新的聯(lián)合聲明[5],具備以下3項(xiàng)或更多者定義為MS:(1)腹型肥胖:根據(jù)腰圍診斷。不同國(guó)家、地區(qū)和種族有各自特定的數(shù)值,但由于健康體檢項(xiàng)目的限制,本研究并未測(cè)量腰圍,采用與腰圍密切相關(guān)且適合中國(guó)人的BMI≥25.0kg/m2替代[6-7];(2)高TG血癥:TG≥1.7mmol/L,或已經(jīng)進(jìn)行針對(duì)此項(xiàng)血脂異常的治療;(3)低HDL-C血癥:HDL-C<1.0mmo/L(男性)或<1.3mmol/L(女性),或已經(jīng)進(jìn)行針對(duì)此項(xiàng)血脂異常的治療;(4)血壓升高:SBP≥130mmHg和(或)DBP≥85mmHg,或已經(jīng)診斷為高血壓并開始治療;(5)FPG≥5.6mmol/L或已經(jīng)診斷為2型糖尿病并開始治療。體檢隨訪期間發(fā)生MS者,終止隨訪。

4.模型的建立與篩選 將LME模型與經(jīng)典COX回歸模型的Joint Model通過關(guān)聯(lián)系數(shù)聯(lián)合起來,可同時(shí)分析隨時(shí)間變化的縱向數(shù)據(jù)對(duì)生存危險(xiǎn)函數(shù)的影響[8]。應(yīng)模型擬合對(duì)稱分布要求,對(duì)TG進(jìn)行自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后得其對(duì)數(shù)值,即LTG。模型基本結(jié)構(gòu)[9]如下:

yij=mi(t)+εij=b00+u0i+∑(b10+u1i)tij+εij

hi{t|Mi(t),xi}=h0(t)exp{∑βixi+αmi(t)}

yij表示TC或LTG觀測(cè)值,i為個(gè)體序號(hào),j為隨訪時(shí)間點(diǎn);mi(t)為yij試圖近似的真實(shí)度量值;b00是平均截距,即當(dāng)t取0時(shí),所有y的總平均估計(jì)值,u0i為隨機(jī)變量,表示個(gè)體i的y之平均估計(jì)值與總均數(shù)的離差值,反映了個(gè)體i對(duì)y的隨機(jī)效應(yīng);b10為t的固定效應(yīng)估計(jì)值,u1i表示每個(gè)個(gè)體其自身的斜率估計(jì),反映了每個(gè)個(gè)體間對(duì)y的效應(yīng)的不同;εij表示隨機(jī)誤差,滿足εij～N(0,σ2);b00和b10為模型的固定效應(yīng)部分,u0i、u1i和εij為模型的隨機(jī)效應(yīng)部分;Mi(t)表示mi在t時(shí)刻之前的水平;ho(t)表示基線風(fēng)險(xiǎn)函數(shù);βi為xi的偏回歸系數(shù),表示基線水平對(duì)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)的影響;α為L(zhǎng)ME模型與COX模型之間的關(guān)聯(lián)系數(shù),表示mi(t)變化對(duì)hi(t)的影響。

首先,建立LME模型,以TC(或LTG)為因變量,時(shí)間間隔(每一次體檢時(shí)間與首次體檢時(shí)間的間隔)、年齡(中心化基線年齡)、性別、時(shí)間間隔:年齡(“:”表示交互作用)、時(shí)間間隔:性別、年齡:性別為自變量,基于后退的極大似然法篩選自變量的思想,逐步剔除模型中無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的自變量,選出赤池信息量準(zhǔn)則(AIC)值最小且模型中自變量均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的LME模型。

其次,建立Joint Model,Joint Model的子模型-COX模型部分以疾病狀態(tài)、隨訪年限為因變量,基線TC(或基線LTG)、年齡、性別為自變量,聯(lián)合上述LME模型,依據(jù)向后逐步回歸法的思想,最終選出兩個(gè)子模型的自變量均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)且AIC值最小的Joint Model。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比或率表示,組間比較用卡方檢驗(yàn)。對(duì)于不滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料,用中位數(shù)和四分位數(shù)間距描述,組間比較用秩和檢驗(yàn);采用R3.2.3軟件(JM程序包)分別建立經(jīng)典COX模型與Joint Model。

結(jié)果

1.基本描述 2010年3月基線時(shí)參加體檢者共10858人。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn),排除有心血管疾病、糖尿病、嚴(yán)重肝臟疾病及腎臟疾病既往史者1676例,排除患有MS者2409例,排除MS代謝組分缺失者701例,共有6072名研究對(duì)象納入隨訪研究。根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn),排除僅有基線數(shù)據(jù)未進(jìn)行體檢隨訪者1342人和因TC水平以及MS相關(guān)診斷信息缺失而導(dǎo)致失訪者226人(缺失率為3.72%),最終4504人納入本研究分析。其中男性1500人(33.30%),女性3004人(66.70%),年齡在19～80歲,中位年齡為37歲,40歲以下的男性占男性體檢人群的45.47%,而60歲以上的男性僅占5.60%;40歲以下的女性占女性體檢人群的的63.72%,60歲以上的女性僅占2.63%。

首先對(duì)基線資料完整的隨訪隊(duì)列人群(6072人)與最終納入分析人群(4504人)的基線特征水平進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,分析人群年齡、性別及MS組分變量水平均與進(jìn)入隨訪隊(duì)列人群差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明該分析人群無偏性,可以代表隊(duì)列人群。中位隨訪年限為2.0(1.0,4.0)年。隨訪期間MS的累積發(fā)病率為18.56%(836/4504),其中,男性為30.33%(455/1500),女性為12.68%(381/3004),見表1。

表1 2010-2016年健康體檢人群MS累積發(fā)病率

*:MS.代謝綜合征。

男性MS的累積發(fā)病率隨年齡的增加呈緩慢上升趨勢(shì),對(duì)其進(jìn)行線性趨勢(shì)檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值為3.23,P=0.072);女性MS的累積發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)呈明顯升高趨勢(shì),且在≥60歲年齡組呈現(xiàn)跳躍性升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值為71.94,P<0.05);≥60歲年齡組分別與<30、30～39、40～49和50～59歲年齡組之間的比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為65.12、57.75、47.98和20.52,P<0.01)。

2. COX回歸模型分析 經(jīng)后退的極大似然法篩選,影響MS發(fā)病有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的自變量有年齡、性別和基線TC,基線TC每增加1個(gè)單位,發(fā)生MS的危險(xiǎn)性就增加0.14倍(95%CI:0.05～0.24),見表2。

表2 基線TC與MS關(guān)系的COX回歸模型結(jié)果

*:TC.總膽固醇;MS.代謝綜合征;AIC:12658.01

經(jīng)后退的極大似然法篩選,影響MS發(fā)病的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的自變量有年齡、性別和基線LTG,基線LTG每增加1個(gè)單位,發(fā)生MS危險(xiǎn)性的就增加2.02倍(95%CI:1.58～2.54),見表3。

表3 基線LTG與MS關(guān)系的COX回歸模型結(jié)果

*:LTG.取對(duì)數(shù)值的甘油三酯;MS.代謝綜合征;AIC:12496.34

3.Joint Model結(jié)果

(1)TC的Joint Model分析 縱向LME模型部分最終引入的變量如下:時(shí)間間隔、年齡、年齡:性別,同時(shí)考慮了截距與時(shí)間間隔斜率的隨機(jī)效應(yīng);COX模型部分引入的變量有年齡、性別、TC的縱向變化。

在COX 回歸部分顯示基線年齡每增加1歲發(fā)生MS的危險(xiǎn)性增加0.01倍(95%CI:0.01～0.02);男性發(fā)生MS的危險(xiǎn)性是女性的2.93倍(95%CI:2.55～3.37);聯(lián)合兩個(gè)模型結(jié)果顯示,關(guān)聯(lián)系數(shù)α有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),它表示TC的縱向變化與MS發(fā)生之間存在聯(lián)系,TC縱向每增加1個(gè)單位,發(fā)生MS的危險(xiǎn)性就增加0.21倍(95%CI:0.09～0.35),見表4。

表4 TC的動(dòng)態(tài)變化與MS發(fā)病關(guān)系的Joint Model結(jié)果

*:TC.總膽固醇;MS.代謝綜合征;AIC:24867.83

(2)TG的Joint Model 分析 縱向LME模型部分最終引入的變量如下:時(shí)間間隔、年齡、性別、時(shí)間間隔:年齡、年齡:性別,同時(shí)考慮了截距與時(shí)間間隔斜率的隨機(jī)效應(yīng);COX模型部分引入的變量有年齡、性別、LTG的縱向變化。

在COX回歸部分,基線年齡每增加1歲發(fā)生MS的危險(xiǎn)性就增加0.01倍;男性發(fā)生MS的危險(xiǎn)性是女性的1.96倍。關(guān)聯(lián)系數(shù)α表示LTG在縱向水平每增加1個(gè)單位,發(fā)生MS的危險(xiǎn)性就增加5.69倍,見表5。

表5 LTG的動(dòng)態(tài)變化與MS發(fā)病關(guān)系的Joint Model 結(jié)果

*:LTG.取對(duì)數(shù)值的甘油三酯;MS.代謝綜合征;AIC:12131.64

討論

健康體檢人群的MS累積發(fā)病率為18.56%,低于國(guó)內(nèi)外的一些調(diào)查結(jié)果[10-11],可能原因是:(1)本研究體檢人群女性多于男性,且年齡多為50歲以下(93.59%);(2)本研究人群隨訪時(shí)間較短,大多為2～3年;(3)MS診斷標(biāo)準(zhǔn)與其他研究也不盡相同。MS發(fā)病率隨著年齡增大呈現(xiàn)逐漸升高的趨勢(shì),與國(guó)內(nèi)外研究[12-13]結(jié)果一致。

TC、TG指標(biāo)作為健康體檢常規(guī)檢查項(xiàng)目,是評(píng)價(jià)血脂代謝水平的常用指標(biāo),對(duì)MS的發(fā)生具有重大影響。目前已有很多的流行病學(xué)研究揭示了TC、TG與MS的關(guān)聯(lián)。隨著人們對(duì)TC、TG水平不斷的深入研究,發(fā)現(xiàn)TC、TG不僅影響MS發(fā)生,而且與MS組分內(nèi)的危險(xiǎn)因素高血壓[14]、高血糖[15]及肥胖[16]有密切關(guān)系。

TC、TG水平的增高引起MS發(fā)生的機(jī)制還不是很清楚。普遍認(rèn)為胰島素抵抗(IR)為MS主要的病理生理基礎(chǔ),是其中心環(huán)節(jié)[17]。IR還可導(dǎo)致鈉潴留和血管收縮,引起血壓升高[18]。有研究表明,血脂水平如游離脂肪酸(FFA)和TC的升高是IR發(fā)生的主要原因[19]?？赡躎C、TG水平的升高從多方面引發(fā)IR[20]。IR又可抑制TG脂解,同時(shí)在胰島素異常作用下減少TG清除,促使血液中TG含量增加。如此一來,IR和TC、TG兩指標(biāo)就有了相互作用與影響。另外,TG合成增多還容易造成脂肪細(xì)胞肥大增生而導(dǎo)致肥胖;血脂的增高與IR、肥胖、高血壓的合并存在,相互聯(lián)系、互為因果的惡性循環(huán)[21]促進(jìn)了MS的發(fā)生。

本研究采用的經(jīng)典COX回歸模型分析結(jié)果顯示,基線TC和LTG每增加1個(gè)單位時(shí),發(fā)生MS的危險(xiǎn)性就分別增加0.14倍和2.02倍,即基線TC和LTG水平高者,MS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高,與其他研究者的結(jié)論[22-23]相似。在Joint Model中,考慮了縱向TC和LTG變化與MS發(fā)生的關(guān)聯(lián)時(shí),基線TC和LTG對(duì)MS發(fā)生的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,最終不被保留在模型中,模型結(jié)果顯示了TC和LTG的縱向變化對(duì)MS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響,個(gè)體TC水平縱向上每增加1個(gè)單位,發(fā)生MS的危險(xiǎn)性就增加0.21倍;個(gè)體LTG在縱向上每增加1個(gè)單位,發(fā)生MS的危險(xiǎn)性增加5.69倍?？梢?相較TC、TG基線水平對(duì)MS的影響,TC、TG在縱向水平的增加與MS的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng),這是以往研究沒有得到的結(jié)果。所以Joint Model的結(jié)果提示我們,TC、TG縱向水平上增加對(duì)于增大MS發(fā)生的危險(xiǎn)性高于基線水平的影響,這就要我們更新理念,在實(shí)際生活中不應(yīng)僅根據(jù)其橫斷面水平的高低來說明問題,更應(yīng)關(guān)注其動(dòng)態(tài)變化,當(dāng)出現(xiàn)持續(xù)增高時(shí),應(yīng)及時(shí)改變生活行為,以保證健康。

在日常生活中定期檢查血脂水平,更多地關(guān)注這些指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化,有助于MS高危人群的篩選,早期發(fā)現(xiàn)并積極制定相應(yīng)的措施,控制這些指標(biāo)的持續(xù)增長(zhǎng),可有效降低MS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)或是延遲甚至逆轉(zhuǎn)MS的發(fā)生,以實(shí)現(xiàn)慢性病的早期預(yù)防,進(jìn)而促進(jìn)居民的健康水平。