劉錚，張文，周蕾△

原發(fā)性干燥綜合征（pSS）是以外分泌腺受累為主要特征的慢性炎癥性自身免疫性疾病。除涎腺、淚腺受損外，還可表現(xiàn)為全身性多系統(tǒng)受累［1］。平均20%［2-3］的pSS 患者可合并神經(jīng)系統(tǒng)損害，外周神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）均可受累［2，4-5］。PNS損害中多發(fā)性神經(jīng)病、多發(fā)性單神經(jīng)炎、感覺運動神經(jīng)障礙及顱神經(jīng)病變均有報道［2,4］。CNS 損害中多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）、癲癇、認知障礙和腦梗死等均有報道［2，4-5］。目前pSS患者神經(jīng)系統(tǒng)損害發(fā)病機制尚不明確，多數(shù)患者病情嚴重，致殘率高，部分患者積極治療后預(yù)后仍不佳。現(xiàn)階段國內(nèi)關(guān)于pSS患者神經(jīng)系統(tǒng)損害研究較少，本文旨在通過回顧性分析pSS 合并神經(jīng)系統(tǒng)損害患者人口學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和影像學(xué)檢查等進一步明確pSS 患者神經(jīng)系統(tǒng)損害的特征，做到疾病早診斷，減少誤診和漏診率。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2014年6月—2018年12月32例天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院（18例）和北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（14例）資料完整的pSS合并神經(jīng)系統(tǒng)損害患者，所有患者均符合2002年美國-歐洲共識小組（AECG）的pSS 分類標(biāo)準。排除感染、腫瘤、代謝性腦病及合并其他自身免疫病的患者。

1.2 研究方法 回顧性分析神經(jīng)系統(tǒng)損害的pSS 患者的人口學(xué)特征、臨床特點、實驗室檢查及影像學(xué)檢查結(jié)果。實驗室檢查包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、紅細胞沉降率（ESR）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、抗核抗體（ANA）、抗SSA 抗體、抗SSB 抗體、類風(fēng)濕因子（RF）、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）、抗水通道蛋白4（AQP4）抗體、肌電圖、視覺誘發(fā)電位（VEP）、腦干聽覺誘發(fā)電位（BAER）和體感誘發(fā)電位（SSEP）及腦脊液檢查等。影像學(xué)檢查包括頭部和脊柱的磁共振成像（MRI）、胸部高分辨CT、肺功能及腹部B超等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析，分類變量則采用例（%）進行描述，組間比較采用Fisher 確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者人口學(xué)特征 32例pSS 患者中，女30例（93.8%），男2例（6.2%），年齡19～72 歲，平均（46±12）歲。32例患者中各有16例（50%）分別以神經(jīng)系統(tǒng)和干燥癥狀損害為首發(fā)癥狀。其中13例（40.6%）患者僅伴有PNS 損害，10例（31.3%）僅伴有CNS 損害，9例（28.1%）同時合并兩種損害（CNS-PNS）；伴有PNS 損害的患者共22例（68.8%），伴有CNS 損害的患者共19例（59.4%）。

2.2 腺體表現(xiàn) 32例患者中，16例（50%）以干燥癥狀為首發(fā)癥狀。28例（87.5%）有持續(xù)口干（其中1例表現(xiàn)為成年后反復(fù)腮腺腫大），21例（65.6%）有眼干癥狀，14例（70%）Schirmer 試驗陽性。16例患者行唾液腺發(fā)射型計算機斷層掃描（ECT）為陽性。9例患者行腮腺造影均為陽性。8例患者行唇腺活檢，所有患者的活檢病理結(jié)果均為陽性，均可見淋巴細胞浸潤灶。

2.3 神經(jīng)系統(tǒng)損害 PNS 損害中最常見的是多發(fā)性神經(jīng)病變（18.8%），其次為面神經(jīng)損害（15.6%）；CNS 損害中最常見的是NMOSD（18.8%），其次為多發(fā)性硬化及腦梗死（均為12.5%），見表1。

2.4 pSS神經(jīng)系統(tǒng)損害患者的其他腺體外表現(xiàn) 32例患者中，10例（31.3%）伴有關(guān)節(jié)痛，6例（18.8%）有雷諾現(xiàn)象，2例（6.3%）伴有發(fā)熱，2例（6.3%）伴有皮疹，11例（34.4%）伴有肺間質(zhì)病變，4例（12.5%）伴有腎小管酸中毒。

2.5 實驗室檢查 20例（62.5%）IgG 升高，14例（51.6%，14/27）RF陽性，26例（81.3%）ESR升高，6例（20.7%，6/29）CRP 升高。ANA 均為陽性，其中14例（43.8%）患者ANA 滴度＞1∶1 000，抗SSA 均為陽性，而25.9%患者（7/27）抗SSB 陽性。9例（28.1%）補體C3下降，12例（37.5%）補體C4下降，1例（3.1%）白細胞減低及2例（6.3%）血小板減低。6例視神經(jīng)脊髓炎患者中5例行抗AQP4 抗體檢查，4例為陽性。15例行腦脊液檢查的患者中11例（73.3%）異常。3例腦脊液壓力升高，6例腦脊液蛋白升高，1例白細胞升高；2例氯化物減低；7例患者行寡克隆區(qū)帶檢查，4例表現(xiàn)為陽性。

2.6 pSS 患者 PNS、CNS 及 CNS-PNS 損害基線特征比較 3組中肺間質(zhì)病變CNS組最低（P=0.013）。3組間伴有雷諾現(xiàn)象的患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.061），但是PNS組伴有雷諾現(xiàn)象的患者多于CNS組（P=0.046）。其余基線特征差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

Tab.2 Comparison of baseline features between pSS patients with PNS,CNS and CNS-PNS lesions表2 pSS患者PNS、CNS及CNS-PNS損害基線特征比較例（%）

3 討論

本研究中，患者性別比例和年齡水平與國內(nèi)外報道基本一致［2，5-6］。50%患者首發(fā)癥狀表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)損害，低于之前研究［2］，但也表明了在一些pSS患者中神經(jīng)系統(tǒng)比外分泌腺更容易受損，強調(diào)在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害的中年女性患者中積極篩查有無外分泌腺體損害的重要性。本研究中40.6%患者表現(xiàn)為PNS 損害，31.3%表現(xiàn)為CNS 損害，28.1%表現(xiàn)為CNS-PNS共同損害，均與之前報道大致相同［3］，證明pSS患者神經(jīng)系統(tǒng)損害中PNS損害更多見。

本研究中多發(fā)性神經(jīng)病是PNS最常見的表現(xiàn)類型，主要表現(xiàn)為感覺異常，其次為多發(fā)單神經(jīng)炎，與之前的報道相同［2-3］。多發(fā)性神經(jīng)病和多發(fā)性單神經(jīng)炎的高患病率表明了PNS神經(jīng)系統(tǒng)受累的主要發(fā)病機制可能與淋巴細胞浸潤和血管炎相關(guān)的背根神經(jīng)節(jié)細胞破壞有關(guān)［3-4］。本研究結(jié)果中，顱神經(jīng)損害中最常見的是三叉神經(jīng)和面神經(jīng)損害導(dǎo)致三叉神經(jīng)痛和面神經(jīng)麻痹，與文獻報道相同［2］。目前研究認為三叉神經(jīng)和面神經(jīng)損害分別由神經(jīng)節(jié)細胞炎和血管炎引起［3］。

既往研究報道pSS患者CNS損害最常見的是多發(fā)性硬化［2］，本研究中最常見的類型是NMOSD，占19%。由于脊髓病理極難獲取，臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查敏感度及特異度受限，很難將兩種疾病徹底區(qū)分開［7］，故曾經(jīng)認為NMOSD是多發(fā)性硬化的一種變異型［8］。目前根據(jù)NMOSD的自身免疫性疾病特征，認為其是一種獨立的臨床疾病，發(fā)病機制主要與體液免疫有關(guān)，抗AQP4 抗體是其特異性血清標(biāo)志物［8］。多項研究表明，與AQP4不同，AQP5、AQP8和AQP9 是通過影響唾液腺和淚腺功能參與pSS 發(fā)?。?］。許多學(xué)者推測pSS相關(guān)NMOSD發(fā)病機制可能是pSS通過產(chǎn)生自身抗體或其他炎癥機制破壞血腦屏障從而促進血液中抗AQP4抗體進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)；或者其均以血管炎的方式致病［10］。本研究6例NMOSD患者中，5例行抗AQP4抗體檢查，4例陽性，1例陰性。所以，本研究結(jié)果與以往不同的主要原因可能是對NMOSD 的發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)有了更加系統(tǒng)全面的認識，NMOSD患者若有抗SSA抗體陽性或訴有口干眼干等腺體癥狀，應(yīng)積極進行口腔和眼科的腺體功能篩查。

多項研究顯示合并PNS損害與合并CNS損害的患者相比，多伴有皮疹、雷諾現(xiàn)象、肺部受累（主要為肺間質(zhì)病變）、血液系統(tǒng)損害、高丙種球蛋白血癥和補體減低等，而且合并神經(jīng)系統(tǒng)損害的pSS 患者肺部受累（28.6%，4/14）明顯高于無神經(jīng)系統(tǒng)損害的pSS 患者（6.3%，5/79）［2,5］。目前尚少見中國患者PNS損害和CNS損害臨床特征異同的研究。與國外研究結(jié)果相同，本研究中PNS 損害患者的雷諾現(xiàn)象和肺間質(zhì)病變患病率明顯高于CNS損害的患者。目前尚鮮見PSS患者PNS損害和肺間質(zhì)病變之間聯(lián)系的相關(guān)研究，推測可能與淋巴細胞浸潤等有關(guān)，需要更多發(fā)病機制相關(guān)研究進一步證實。

由于本研究所有患者均來自風(fēng)濕免疫科并且為小樣本量研究，故統(tǒng)計時可能存在偏倚，為更加系統(tǒng)全面地總結(jié)我國pSS 患者神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床特點，有必要開展多中心、大樣本量的前瞻性研究。綜上所述，pSS合并神經(jīng)系統(tǒng)損害并不罕見，應(yīng)加強對疾病的認識，對可疑病例進行積極檢查，以便早期發(fā)現(xiàn)早期干預(yù)，提高患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。