雷杰豪 樊奇敏 陳榮 許愛(ài)娥

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州第三醫(yī)院皮膚科 310009

窄譜中波紫外線（NB-UVB）治療白癜風(fēng)療效肯定，臨床上應(yīng)用廣泛，但關(guān)于NB-UVB療程選擇的相關(guān)研究較少。我們對(duì)2017年1月至2018年3月在我院光療中心接受光療的白癜風(fēng)患者進(jìn)行療效觀察，評(píng)估NB-UVB的療效與初始復(fù)色光療次數(shù)、達(dá)到平臺(tái)期時(shí)光療次數(shù)和有效復(fù)色期間光療次數(shù)間的關(guān)系,分析光療反應(yīng)相關(guān)因素。

一、對(duì)象與方法

1.對(duì)象：2017年1月至2018年3月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州第三醫(yī)院確診并在本院光療中心接受光療的104例白癜風(fēng)患者，其中男55例，女49例，平均年齡32.06歲（4～64歲）；病程2個(gè)月至27年，平均8.15年；皮損面積（皮損占體表面積百分比）0.25%～25%，平均4.82%；進(jìn)展期47例［白癜風(fēng)疾病活動(dòng)度（VIDA）評(píng)分均≤3分］，穩(wěn)定期57例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合白癜風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)；VIDA評(píng)分≤3分；年齡≥4歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：快速進(jìn)展期白癜風(fēng)患者（VIDA評(píng)分＞3分）；節(jié)段型和肢端型白癜風(fēng)患者；有光敏史、紫外線照射禁忌證、皮膚惡性腫瘤家族史或嚴(yán)重的系統(tǒng)疾病史；近3個(gè)月內(nèi)接受過(guò)任何方式的白癜風(fēng)治療。本研究通過(guò)浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)20140060），患者均簽署知情同意書(shū)。

2.治療方法：使用德國(guó)Waldman公司生產(chǎn)的光療儀，為T(mén)L-01型燈管，波長(zhǎng)310～315 nm，峰值311 nm，根據(jù)患者白斑分布及面積大小，選擇合適的全身艙、半身艙或者局部光療儀，所有治療均由光療中心工作人員實(shí)施。治療起始劑量0.4 J/cm2，每次劑量遞增10%～20%，每周照射2次?；颊呷绨l(fā)生輕度紅斑、瘙癢，照射劑量不變直至癥狀消失再遞增劑量；如有疼痛性紅斑或水皰，等待皮膚恢復(fù)后再行照射，照射劑量減少20%。單次照射最高劑量為3.0 J/cm2?；颊吖獐熎陂g均未聯(lián)合局部或者系統(tǒng)用藥。

3.觀察指標(biāo)：在治療前對(duì)所有患者全部皮損拍照，皮損出現(xiàn)復(fù)色反應(yīng)后每次治療前評(píng)估皮損復(fù)色程度。當(dāng)光療進(jìn)行到N次后連續(xù)5次光療未見(jiàn)復(fù)色進(jìn)一步增加，則定義第N次治療進(jìn)入平臺(tái)期，停止光療，記錄初始復(fù)色光療次數(shù)、有效復(fù)色期間光療總次數(shù)（到達(dá)平臺(tái)期治療總次數(shù)-初始復(fù)色光療次數(shù)）、平臺(tái)期出現(xiàn)時(shí)光療次數(shù)及療效［1］。根據(jù)患者所有白斑治療前后改變，按白癜風(fēng)面積評(píng)分指數(shù)（vitiligo area scoring index，VASI）測(cè)定復(fù)色面積，根據(jù)文獻(xiàn)［2］判定療效：痊愈為白斑全部消退，皮色恢復(fù)正常；顯效為白斑縮小，復(fù)色面積占皮損面積≥50%；好轉(zhuǎn)為白斑部分消退或縮小，但復(fù)色面積占皮損面積＜50%；無(wú)效為白斑未復(fù)色或擴(kuò)大。有效率以痊愈率加顯效率計(jì)算。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，對(duì)觀察指標(biāo)及變量采用描述性統(tǒng)計(jì)分析。兩組間年齡、病程、面積比較采用t檢驗(yàn)，性別、疾病分期比較采用卡方檢驗(yàn)，初始復(fù)色、平臺(tái)期、有效復(fù)色光療次數(shù)比較采用秩和檢驗(yàn)。使用多元線性回歸分析方法，在α引入=0.05，α剔除=0.10的水平下，以P＜0.05作為顯著性判斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)變量進(jìn)行篩選并建立多元線性回歸模型，經(jīng)過(guò)逐步回歸篩選得到回歸方程。

二、結(jié)果

1.臨床療效：隨訪104例，其中2例白斑完全復(fù)色，1例對(duì)光療完全無(wú)反應(yīng)，余101例患者可見(jiàn)白斑不同程度復(fù)色，52例皮損復(fù)色≥50%，有效率為51.49%。排除2例完全復(fù)色和1例治療無(wú)反應(yīng)患者，共101例患者納入分析。按療效將患者分為效差組（復(fù)色＜50%）和效優(yōu)組（復(fù)色≥50%），兩組間性別、年齡、分期、病程和皮損面積比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.不良反應(yīng)；治療結(jié)束后所有患者白斑邊緣均出現(xiàn)不同程度色素沉著，15例（14.4%）發(fā)生嚴(yán)重紅斑，6例（5.8%）瘙癢及疼痛，13例（12.5%）干燥脫屑，3例（2.9%）水皰，進(jìn)行相應(yīng)處理后均緩解并繼續(xù)治療。

3.初始復(fù)色時(shí)光療次數(shù)、平臺(tái)期出現(xiàn)時(shí)光療次數(shù)、有效復(fù)色期間光療總次數(shù)：正態(tài)性檢驗(yàn)顯示，納入分析的101例患者上述數(shù)據(jù)呈非正態(tài)分布，取中位數(shù)（M）。初始復(fù)色光療次數(shù)為4～21（中位數(shù)為9）次；出現(xiàn)平臺(tái)期時(shí)光療次數(shù)為26～60（中位數(shù)為37）次，97例（93%）患者光療≥29次后達(dá)到平臺(tái)期；有效復(fù)色光療次數(shù)為8～52（中位數(shù)為27）次。

4.療效與初始復(fù)色時(shí)光療次數(shù)、平臺(tái)期出現(xiàn)時(shí)光療次數(shù)、有效復(fù)色期間光療總次數(shù)的關(guān)系：見(jiàn)表2。效差組與效優(yōu)組初始復(fù)色達(dá)到平臺(tái)期時(shí)、有效復(fù)色期間的光療次數(shù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

5.到達(dá)平臺(tái)期光療總次數(shù)和有效復(fù)色期間光療次數(shù)的影響因素分析：采用多元線性回歸方法，按照逐步法對(duì)變量進(jìn)行篩選并建立回歸模型，分析可能影響到達(dá)平臺(tái)期光療總次數(shù)和有效復(fù)色期間光療次數(shù)的因素。統(tǒng)計(jì)表明，出現(xiàn)平臺(tái)期時(shí)光療總次數(shù)與皮損面積、病程呈正相關(guān)，與VIDA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.001或0.05），見(jiàn)表3。有效復(fù)色光療次數(shù)與皮損面積、病程呈正相關(guān)，與VIDA評(píng)分和初始復(fù)色起效次數(shù)呈負(fù)相關(guān)（P＜0.001或0.05），即皮損面積越大、病程越長(zhǎng)、光療初始復(fù)色次數(shù)越少和VIDA評(píng)分越低的白癜風(fēng)患者，光療有效復(fù)色次數(shù)越多，結(jié)果見(jiàn)表4。

三、討論

全球白癜風(fēng)工作組在NB-UVB治療白癜風(fēng)推薦規(guī)范中指出，對(duì)于光分型為Ⅳ～Ⅵ型皮膚不設(shè)置光療次數(shù)上限，Ⅰ～Ⅲ型皮膚患者最大光療次數(shù)尚需更多的研究來(lái)明確，當(dāng)皮損復(fù)色達(dá)到最佳療效時(shí)可通過(guò)逐漸減量法停止光療［3］。在白癜風(fēng)NB-UVB治療中仍存在光老化、皮損周?chē)^(guò)度色素沉著等不良反應(yīng)，同時(shí)也有學(xué)者指出NB-UVB治療會(huì)增加發(fā)生皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)［4］。充足的光療療程是療效的保證，Bae等［5］統(tǒng)計(jì)分析2016年1月之前所有NB-UVB治療白癜風(fēng)的文獻(xiàn)，總結(jié)療效與療程之間的關(guān)系，提出至少需要1年療程才可達(dá)到最佳療效，但作者未考慮靶皮損面積大小、病程以及分期等因素。邱實(shí)等［6］證實(shí)患者病程以及分期是影響光療效果的重要因素，病程短且處于穩(wěn)定期的白癜風(fēng)皮損光療效果更好；進(jìn)一步分析療效與光療次數(shù)間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)連續(xù)治療20次與30次的療效是相似的，該結(jié)果與胡慧麗等［7］的研究結(jié)論一致，即治療20次以后，白斑可能會(huì)出現(xiàn)光耐受，進(jìn)入平臺(tái)期。林潔等［8］進(jìn)一步證實(shí)，所有光療患者均會(huì)進(jìn)入平臺(tái)期，平臺(tái)期患者暫停光療3個(gè)月白斑可恢復(fù)初始治療時(shí)的光敏感，重新開(kāi)始下一輪光療療程，可以取得滿(mǎn)意療效。

表1 可觀察到光療平臺(tái)期的白癜風(fēng)患者臨床資料對(duì)比

表2 窄譜中波紫外線治療白癜風(fēng)的療效與光療次數(shù)的關(guān)系［M（P25，P75）］

本研究觀察到的初始復(fù)色時(shí)光療次數(shù)與既往林潔等［1］報(bào)道一致，但到達(dá)平臺(tái)期所需光療次數(shù)（M，37比27）及光療期間有效復(fù)色次數(shù)（M，25比17）均高于該研究；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，本文效優(yōu)組患者較效差組初始復(fù)色時(shí)光療次數(shù)更少，平臺(tái)期出現(xiàn)更晚，有效復(fù)色期間光療次數(shù)更多。白癜風(fēng)治療目標(biāo)主要是通過(guò)各種治療措施活化毛囊來(lái)源及真表皮來(lái)源的黑素干細(xì)胞達(dá)到治療效果，NB-UVB照射誘導(dǎo)不同來(lái)源黑素干細(xì)胞遷移、增殖和分化為產(chǎn)黑素細(xì)胞是一個(gè)復(fù)雜且緩慢的過(guò)程［9］，我們認(rèn)為光療期間初次復(fù)色出現(xiàn)越早的患者黑素干細(xì)胞對(duì)NB-UVB刺激反應(yīng)更敏感，因此復(fù)色效果更佳。目前大部分學(xué)者認(rèn)為T(mén)h1和Th17的過(guò)度反應(yīng)引起Th1/Th2和Th17/Treg失衡可能導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生和進(jìn)展，在白癜風(fēng)發(fā)病中尤其重要［10］。白癜風(fēng)患者體內(nèi)Th1/干擾素γ/CXCL10介導(dǎo)的CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)和Th17/白細(xì)胞介素（IL）17引起的免疫失調(diào)在白癜風(fēng)發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮主要作用［11］，NB-UVB可能通過(guò)調(diào)節(jié)Th1及Th17相關(guān)通路發(fā)揮治療作用。Nada等［12］發(fā)現(xiàn)NB-UVB治療后Th1/干擾素γ/CXCL10通路重要因子JK1表達(dá)下降，抑制CXCL10趨化CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)。Hegazy等［13］證實(shí)經(jīng)NB-UVB治療后患者白斑中間及邊緣IL-17表達(dá)分別下降33%和50%，與白癜風(fēng)VASI評(píng)分顯著正相關(guān)。Tembhre等［14］研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)NBUVB治療后白癜風(fēng)患者外周血IL-17表達(dá)較未治療患者低7.5%，但仍顯著高于健康對(duì)照組，我們由此推測(cè)，NB-UVB并不能完全恢復(fù)白癜風(fēng)患者體內(nèi)免疫失衡。研究證明進(jìn)展期白癜風(fēng)患者體內(nèi)免疫紊亂較穩(wěn)定期患者更為嚴(yán)重［14］，推測(cè)病程短且處于進(jìn)展期的患者體內(nèi)Th1/干擾素γ/CXCL10介導(dǎo)的CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)和Th17/IL-17引起的免疫失調(diào)較病程長(zhǎng)且穩(wěn)定期的患者嚴(yán)重，因而光療期間有效復(fù)色次數(shù)少，治療效果差。

表3 多元線性回歸檢驗(yàn)白癜風(fēng)患者光療平臺(tái)期出現(xiàn)時(shí)光療次數(shù)的影響因素

表4 多元線性回歸檢驗(yàn)白癜風(fēng)患者有效復(fù)色階段光療次數(shù)的影響因素

本研究中我們從臨床出發(fā)，初步探討NB-UVB治療白癜風(fēng)的光療反應(yīng)及影響因素，但未評(píng)估不同部位皮損對(duì)NB-UVB治療的反應(yīng)，以后的研究中我們將進(jìn)一步觀察皮損部位與光療反應(yīng)的關(guān)系。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突