陳怡雯 蘇婷 張美華 崔婷 魯嚴(yán) 蘇忠蘭

1南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科 210029；2南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科 210029

巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）是一種機(jī)會(huì)感染性病原體，正常人感染后可無癥狀或僅表現(xiàn)為一過性發(fā)熱、乏力、白細(xì)胞減少、血小板減少、肌肉酸痛等，但在免疫抑制患者，可表現(xiàn)為多器官損害，甚至導(dǎo)致死亡。10%～25%的CMV感染者可出現(xiàn)皮疹，但是由組織學(xué)證實(shí)的皮膚巨細(xì)胞病毒感染很少見，可能由于其臨床表現(xiàn)缺乏特異性及病理改變不易識(shí)別，極易造成漏診和誤診。累及皮膚的巨細(xì)胞病毒感染患者病情發(fā)展極為迅速，皮損出現(xiàn)后6個(gè)月內(nèi)患者死亡率高達(dá)85%，因此對(duì)該病早期診治具有重要意義［1］。以“巨細(xì)胞病毒”、“皮膚”、“紅斑狼瘡，系統(tǒng)性”等為關(guān)鍵詞檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中文生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫、維普資訊網(wǎng)、中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫（建庫至2017年10月），發(fā)現(xiàn)合并CMV活動(dòng)性感染的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者混合感染的發(fā)生率高，呼吸道、皮膚黏膜、口腔為合并感染最常見的部位，病原多為EB病毒、單純皰疹病毒、金黃色葡萄球菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、曲霉菌等，但皮膚CMV感染未見報(bào)道。我們?cè)\治1例SLE伴皮膚CMV感染。

病歷資料

患者女，46歲，因口周水皰、糜爛、痛3個(gè)月，左臂紅斑、水皰、糜爛6周于2016年12月就診?；颊?個(gè)月前出現(xiàn)口周水皰，逐漸增多增大，相互融合，繼而糜爛、結(jié)痂，水皰破裂，張口活動(dòng)時(shí)伴明顯疼痛。6周前左前臂出現(xiàn)紅斑、水皰，水皰破裂糜爛，范圍漸擴(kuò)大，遷延不愈。2周前左上臂出現(xiàn)與前臂類似的紅斑、水皰。病程中患者有一過性發(fā)熱，熱峰38.3℃，伴乏力、納差。既往患系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎12年；2004年于蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院行腎臟穿刺示W(wǎng)HO病理分型為Ⅳ型彌漫增殖性腎炎，近5年未隨訪。此次就診前5個(gè)月出現(xiàn)狼瘡活動(dòng)，于外院住院治療（甲潑尼龍80 mg/d，嗎替麥考酚酯1.5 g/d，羥氯喹0.2 g每日2次），病情好轉(zhuǎn)后緩慢減量，現(xiàn)口服醋酸潑尼松30 mg/d，嗎替麥考酚酯1 g/d。

皮膚科檢查：見圖1?？谥芤姴灰?guī)則水皰，部分糜爛結(jié)痂，相互融合；左前臂屈側(cè)見一直徑約6 cm的暗紅斑，紅斑中央見直徑約4 cm的糜爛面，上有少許血性滲出；左上臂見一約3 cm×2 cm大小紅斑，中央可見一松弛性水皰；腹部見彌漫性瘀點(diǎn)、瘀斑，壓之不褪色；口腔、生殖器黏膜未見異常。皮損組織病理（左上臂）：表皮松解壞死，表皮內(nèi)水皰形成，并可見氣球樣變及網(wǎng)狀變性，水皰內(nèi)見含有多個(gè)核的巨細(xì)胞及鷹眼樣病毒包涵體，真皮淺中層血管周圍及膠原間見大量以淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞、外滲的紅細(xì)胞及核塵，個(gè)別血管管壁見中性粒細(xì)胞（圖2A、2B）。進(jìn)一步用人CMV病毒核酸定量檢測(cè)試劑盒（廣州市中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司）通過熒光定量PCR進(jìn)行病毒載量檢測(cè)：左前臂皮損分泌物CMV DNA 1.31×103拷貝/ml（參考值＜500拷貝/ml，圖3），EBV DNA陰性；血清CMV DNA、EB病毒（EBV）DNA均陰性。病毒血清學(xué)檢查：抗CMV IgG陽性，抗CMV IgM陰性。1周后再次檢測(cè)，患者血清CMV DNA 8.04×103拷貝/ml，尿液CMV DNA 1.64×104拷貝/ml。左上臂皮損免疫組化染色：表皮松解的大細(xì)胞內(nèi)CMV抗原染色陽性（圖2C），單純皰疹病毒陰性?？笻IV抗體陰性。T細(xì)胞亞群：CD4+T細(xì)胞0.273（參考值0.285～0.605），CD3+CD4+細(xì)胞/CD3+CD8+細(xì)胞比值0.78（參考值0.9～3.6），余未見異常。

圖1 皮膚巨細(xì)胞病毒感染患者治療前臨床表現(xiàn)1A：口周不規(guī)則水皰，部分糜爛結(jié)痂；1B：左前臂屈側(cè)紅斑，上有糜爛滲出，邊緣結(jié)痂；1C：左上臂紅斑，中央見一水皰 圖2左上臂皮損組織病理及免疫組化檢查2A：表皮松解壞死，真皮淺中層血管周圍及膠原間見大量淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞及核塵（HE×100）；2B：壞死表皮內(nèi)見病毒包涵體樣結(jié)構(gòu)（HE×400，箭頭所示）；2C：免疫組化染色示巨細(xì)胞病毒抗原染色陽性的巨細(xì)胞（×400，箭頭所示）

診斷與治療

結(jié)合以上臨床表現(xiàn)及輔助檢查，診斷為皮膚巨細(xì)胞病毒感染。

治療前檢測(cè)患者腎功能，示血肌酐238.3 μmol/L（換算后肌酐清除率約24.7 ml/min），予更昔洛韋膠囊500 mg每日1次口服，氧化鋅油及更昔洛韋軟膏外用，2周后口周水皰、血皰逐漸愈合，前臂糜爛面逐漸縮小、結(jié)痂（圖4）。但隨后患者出現(xiàn)重癥肺部感染，病情發(fā)展迅速，3周后因多臟器功能衰竭死亡。

討論

根據(jù)病毒感染時(shí)序，CMV感染可分為原發(fā)感染、潛伏感染和病毒再激活。原發(fā)感染即宿主初次感染CMV，可無癥狀或者癥狀較輕，隨后進(jìn)入潛伏感染狀態(tài)，當(dāng)機(jī)體免疫力（尤其細(xì)胞免疫）下降或者處于免疫抑制狀態(tài)時(shí)，病毒可以再激活，累及多種器官，如消化道、肺、肝臟、腦、腎臟、心臟、視網(wǎng)膜、骨髓、皮膚等，往往預(yù)后不佳或?qū)е滤劳?。CMV再激活的主要危險(xiǎn)因素包括：宿主一般情況差（如年齡大、白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、低丙種球蛋白血癥等）、有基礎(chǔ)疾病及免疫抑制程度重和持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)［2］。美國移植協(xié)會(huì)根據(jù)有無病毒復(fù)制及臨床癥狀作以下定義［3］：CMV感染指存在CMV復(fù)制，不管有無臨床癥狀（不同于CMV潛伏感染）；CMV病指存在CMV復(fù)制并引起相應(yīng)臨床癥狀和體征。皮膚CMV感染可認(rèn)為是CMV病的一種類型。

由組織學(xué)證實(shí)的皮膚CMV感染很少見［1］。Nakoneczna和Kay［4］于1967年報(bào)道1例既往體健的老年女性皮膚CMV感染表現(xiàn)為肛周潰瘍。隨著器官移植及AIDS患者的增多，皮膚CMV感染報(bào)道逐漸增多，但往往只見于這兩類患者［5-6］，其他情況很罕見［7-9］。皮膚CMV感染臨床表現(xiàn)缺乏特異性，可為斑疹、丘疹、潰瘍、結(jié)節(jié)、疣狀斑塊、硬斑、紫癜、瘀斑、水皰等多種類型皮損，以肛門及外生殖器部位潰瘍最為常見［10，5-6］，這與消化道受累在CMV感染中最常見相一致，可能與消化道中再激活的病毒隨糞便排出時(shí)感染肛周皮膚有關(guān)［11］。本例患者有紅斑狼瘡病史，皮疹出現(xiàn)前2個(gè)月開始接受糖皮質(zhì)激素及嗎替麥考酚酯的聯(lián)合治療，CD4+T細(xì)胞降低，CD4/CD8比值降低，提示免疫功能尤其細(xì)胞免疫功能降低，為CMV的再激活提供了條件。該患者皮損表現(xiàn)多樣，有紅斑、丘疹、水皰、糜爛、紫癜等，或許反映了CMV引起皮膚病變的動(dòng)態(tài)改變。該患者出現(xiàn)多處皮疹，可能是病毒感染血管內(nèi)皮細(xì)胞或發(fā)生病毒血癥后血行播散的結(jié)果［12］。該病診斷主要依靠輔助檢查。

圖3 巨細(xì)胞病毒（CMV）DNA熒光定量PCR擴(kuò)增曲線3A、3B：分別為患者皮損分泌物和血清CMV DNA擴(kuò)增曲線（箭頭所指），左側(cè)4條為標(biāo)準(zhǔn)曲線

圖4 皮膚巨細(xì)胞病毒感染患者治療后臨床表現(xiàn)4A：口周糜爛愈合；4B：左前臂糜爛愈合結(jié)痂，范圍縮??；4C：腹部彌漫性大小不等瘀點(diǎn)瘀斑

CMV磷 酸化 糖蛋 白65（pp65）抗原 和CMV DNA檢測(cè)可輔助診斷及監(jiān)測(cè)治療效果［13］。pp65抗原檢測(cè)是根據(jù)外周血白細(xì)胞中CMV pp65抗原水平估計(jì)被感染細(xì)胞的數(shù)量從而評(píng)估病毒復(fù)制量，具有較高的敏感度和特異度，但因檢測(cè)對(duì)象為白細(xì)胞，在白細(xì)胞減少的患者，檢測(cè)敏感度降低。CMV DNA檢測(cè)敏感度高，且全血比血漿病毒載量更高，可更早檢測(cè)出CMV DNA。CMV DNA載量≥3倍升高提示病毒復(fù)制，但組織侵襲性CMV病患者pp65抗原及CMV DNA檢測(cè)結(jié)果可為陰性或呈低水平陽性。上述兩種檢測(cè)方法的結(jié)果具有較好的一致性［13-14］，但仍推薦聯(lián)合使用以提高感染檢出率。本例患者于皮疹出現(xiàn)3個(gè)月后初次檢查血清CMV-DNA為陰性，1周后轉(zhuǎn)為8.04×103拷貝/ml，提示免疫功能損害、病毒迅速復(fù)制。

組織學(xué)發(fā)現(xiàn)常常是該病的診斷線索，雖敏感度不高，但具有較強(qiáng)的特異度。被病毒感染的細(xì)胞腫大變圓，出現(xiàn)特征性巨細(xì)胞，其核內(nèi)可見由透明暈包繞的圓形、嗜堿性鷹眼樣包涵體，胞質(zhì)內(nèi)也可見群集分布的包涵體。包涵體多出現(xiàn)于血管內(nèi)皮細(xì)胞，也可在成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及汗腺導(dǎo)管上皮等細(xì)胞中。有學(xué)者認(rèn)為光鏡下找巨細(xì)胞有至少12%的假陰性可能，因此懷疑CMV感染時(shí)應(yīng)常規(guī)行免疫組織化學(xué)染色以提高敏感性［6-7］。

用血清學(xué)方法測(cè)CMV IgG、IgM早期診斷價(jià)值不高，因?yàn)檠鍖W(xué)轉(zhuǎn)化耗時(shí)較長(zhǎng)。IgG陽性提示既往感染，IgM在原發(fā)感染及病毒再活化時(shí)可陽性，但免疫抑制的患者可陰性。本例患者IgG陽性提示既往感染，存在病毒再活化的可能性，但I(xiàn)gM陰性，可能由于其產(chǎn)生具有滯后性或患者免疫低下不足以產(chǎn)生相應(yīng)抗體。

本例患者皮損組織病理見到特征性病毒包涵體，并由免疫組化證實(shí)CMV抗原陽性，血清CMV DNA在1周內(nèi)由陰轉(zhuǎn)陽。根據(jù)CMV迅速復(fù)制及皮膚的組織學(xué)改變，皮膚CMV感染診斷成立。

纈更昔洛韋或更昔洛韋是CMV DNA血癥、CMV外周器官損害的一線治療藥物，分誘導(dǎo)和維持兩個(gè)治療階段。膦甲酸、西多福韋可作為更昔洛韋抵抗時(shí)的二線或三線用藥。本例患者用藥前檢測(cè)血常規(guī)和肝腎功能，除中度貧血及輕度淋巴細(xì)胞減少外，無明顯異常，根據(jù)肌酐清除率確定更昔洛韋膠囊劑量為500 mg每日1次口服，每3～5天復(fù)查血常規(guī)、腎功能、24 h尿生化，治療期間未發(fā)現(xiàn)血常規(guī)或腎功能改變。

本例患者在皮疹好轉(zhuǎn)后出現(xiàn)的重癥肺部感染與CMV可能存在直接或間接聯(lián)系。既往報(bào)道的以皮膚潰瘍、慢性干咳、發(fā)熱、視力減退為主要表現(xiàn)的腎移植患者，尸體活檢顯示皮膚、肝、肺、腎、眼、腎上腺等多器官均有受累［15］，可見CMV可以導(dǎo)致隱匿的系統(tǒng)性感染。本例不能排除存在其他系統(tǒng)感染的可能，但遺憾的是患者虛弱難以配合完成相應(yīng)檢查以明確診斷。此外，CMV感染常伴多種病原體的混合感染，這些都有可能造成嚴(yán)重的肺部感染。

總之，隨著新型免疫抑制劑的使用增多，CMV感染的易感人群有擴(kuò)大趨勢(shì)，皮膚較其他系統(tǒng)取材相對(duì)容易，因此，診斷皮膚CMV感染時(shí)應(yīng)警惕其他系統(tǒng)感染的可能性，借助相應(yīng)的輔助檢查，盡早診斷，合理治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突