余海 鐘劍青 劉金鳳

（1中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部 廣東 廣州 510080）

（2中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院甲狀腺乳腺外科 廣東 廣州 510080）

（3中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院關(guān)節(jié)外科 廣東 廣州 510080）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤。據(jù)最新的2018年全球癌癥年報(bào)獲悉，乳腺癌發(fā)病率（24.2%）和病死率（15%）均排在首位，并呈每年上升的趨勢，發(fā)病人群越來越向年輕人靠攏，因此公眾對乳腺癌的防治也越來越重視[1]。HER-2是一種跨細(xì)胞膜的人表皮生長因子受體（EGFR）的原癌基因,臨床上稱之為HER-2蛋白[2]。新時期新時代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，對乳腺癌的研究更加深入，加上現(xiàn)代治療手段和治療方案的成熟，新療法逐漸代替?zhèn)鹘y(tǒng)療法，從而使乳腺癌的治療有了新的方向。靶向治療是HER-2陽性乳腺癌中最流行的方案，其代表性藥物為曲妥珠單抗(商品名：赫賽汀)。而多西他賽（商品名：泰索帝）在臨床上也廣泛應(yīng)用于晚期乳腺癌的治療。本研究通過對我院2016年10月-2017年10月使用曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽和單獨(dú)使用曲妥珠單抗治療HER-2陽性乳腺癌的患者進(jìn)行臨床療效和不良反應(yīng)進(jìn)行回顧性分析，為臨床醫(yī)生提供數(shù)據(jù)參考。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2016年10月-2017年10月確診的100例HER-2 陽性乳腺癌患者作為研究對象。其病例納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)患者女性，年齡分布在26～75歲；(2)乳腺癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)符合美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National ComPrehensive Cancer Network,NCCN）的診斷要求[3]；（3）無化療史；（4）經(jīng)病理和免疫組化結(jié)合FISH檢測確診結(jié)果為HER-2陽性乳腺癌患者；（5）卡氏（KPS）評分≧60分；（6）經(jīng)檢查均無腦轉(zhuǎn)移和其他重要器官轉(zhuǎn)移病變；（7）所選患者均無姑蘇治療并簽署患者知情同意書。將患者分為研究組與對照組，其中，研究組50例，對照組50例。兩組患者在年齡，一般資料差異均無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組中有50例患者單純給予曲妥珠單抗注射液治療，初始劑量為8mg/kg，以后每3周維持6mg/kg，靜脈滴注約90分鐘。研究組50例患者采用曲妥珠單抗注射液和多西他賽聯(lián)合治療，曲妥珠單抗注射液劑量與方法與對照組相同，多西他賽注射液按75mg/m2，靜脈滴注60分鐘，每7天治療1次，21天為1個用藥周期。兩組均用藥52周。

1.3 觀察指標(biāo)和療效標(biāo)準(zhǔn)

世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)分為∶完全緩解（CR）、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)四種[4]。①完全緩解∶ 病灶完全消失；②部分緩解∶病灶體積縮小50%以上；③穩(wěn)定∶病灶體積縮小50%以下或增大25%；④進(jìn)展∶病灶體積增大25%以上或出現(xiàn)新病灶[5]?？傆行?RR)=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%,疾病控制率=完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)/總例數(shù)。

1.4 不良反應(yīng)

觀察兩組患者消化道反應(yīng)、肝損害、心臟毒性、腎損害、白細(xì)胞計(jì)數(shù)的不良反應(yīng)發(fā)生的情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對觀察對比的數(shù)據(jù)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，兩組之間采用χ2檢驗(yàn)，α=0.05，P＜0.05則認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 臨床療效比較

研究組中完全緩解、部分緩解率等指標(biāo)均比對照組高，χ2=5.19，P=0.02,P＜0.05,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 不良反應(yīng)比較

研究組在化療過程中出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、肝損害、心臟毒性、腎毒性、白細(xì)胞計(jì)數(shù)的不良反應(yīng)均比對照組輕。χ2=5.47，P=0.02,P＜0.05,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3.討論

近年來，靶向治療HER-2型陽性乳腺癌患者已越來越流行，原因在于靶向治療屬于病理生理治療，對腫瘤細(xì)胞起調(diào)節(jié)和穩(wěn)定的作用。與常規(guī)的治療方法比較，靶向治療的特點(diǎn)是特異性強(qiáng)，治療效果顯著，患者使用藥物時所產(chǎn)生的藥物不良反應(yīng)少，因而越來越多的臨床醫(yī)生選擇靶向治療[6]。單克隆抗體的分子治療的代表藥物為曲妥珠單抗。曲妥珠單抗可以下調(diào)胞面的HER-2蛋白，減少血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生，通過抑制HER-2蛋白與RTK依賴性細(xì)胞毒作用等機(jī)制來抑制腫瘤的生長，它對HER-2陽性乳腺癌細(xì)胞具有較好的靶向作用。盡管曲妥珠單抗在治療HER-2陽性乳腺癌具有一定的效果，在本研究中，臨床總有效率為52%，疾病控制率為64%，況且在臨床上選擇合適的治療人群也比較困難等多種因素，故限制了該藥的使用。多西他賽是紫杉醇類的抗腫瘤藥物，也是乳腺癌化療方案中的常見藥物，作用于微管?？膳c游離的微管蛋白進(jìn)行裝配，使微管結(jié)合比較穩(wěn)定，抑制微管蛋白的解聚的同時還可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)抗腫瘤血管生成，被認(rèn)為是治療晚期乳腺癌最有效的單藥之一[7]。曲妥珠單抗能聯(lián)合或序貫細(xì)胞毒藥物進(jìn)行治療，能提高治療的效果[8]。本研究顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽治療HER-2晚期乳腺癌患者的臨床總有效率為74%，疾病控制率為94%，各項(xiàng)指標(biāo)相比都要優(yōu)于單用曲妥珠單抗治療，兩組患者之間的臨床有效率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著差異（P＜0.05）。而在疾病進(jìn)展方面，研究組只有3例病例發(fā)生疾病惡化，優(yōu)于對照組8例，有可能是患者對曲妥珠單抗出現(xiàn)了耐藥。曲妥珠單抗的耐藥機(jī)制可能是HER-2分子蛋白斷裂及下游信號通路的改變。在不良反應(yīng)方面，研究組患者出現(xiàn)總的不良反應(yīng)與對照組患者相比要輕，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著差異(P＜0.05)。消化道不良反應(yīng)是發(fā)生率較高的不良反應(yīng)，惡心、嘔吐反應(yīng)最為明顯，但及時給予昂丹司瓊等止吐藥進(jìn)行對癥治療，均可使癥狀解除。另外兩組患者的不良反應(yīng)顯示具有一定的心臟毒性，心臟毒性多表現(xiàn)為慢性新功能不全，心臟毒性與藥物在體內(nèi)的蓄積量有關(guān)，故應(yīng)在治療過程中要定期進(jìn)行心功能檢查、左心室射血指數(shù)指標(biāo)[9]，必要時要給與對癥治療。綜上所述，曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽治療HER-2 陽性晚期乳腺癌能明顯提高治療的效果，延緩疾病進(jìn)展的時間，不良反應(yīng)少，有較好的臨床療效,值得推廣應(yīng)用。由于本研究為回顧性分析，納入研究的病例數(shù)較少，可能造成結(jié)果還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。