杜春曉 蔣倩（通訊作者）

（四川省腫瘤醫(yī)院臨床藥學(xué)管理部 四川 成都 610041）

奧沙利鉑導(dǎo)致的過敏反應(yīng)是一類因用藥產(chǎn)生的，不可預(yù)期的機(jī)體變態(tài)反應(yīng)或過敏反應(yīng)引起的疾病。目前奧沙利鉑的過敏反應(yīng)機(jī)制尚不清楚，其臨床表現(xiàn)不一，輕者可為藥疹、皮膚瘙癢、潮紅、血管性水腫、腹瀉與腰背痛等，嚴(yán)重者可見心動(dòng)過速、支氣管痙攣、低血壓、胸悶、喉頭水腫等，甚至死亡[1-2]。目前，國內(nèi)外對奧沙利鉑致過敏反應(yīng)發(fā)生率、嚴(yán)重程度及相關(guān)危險(xiǎn)因素的報(bào)道較少，結(jié)果不一[3]。本研究通過回顧我院2017年6月-2018年5月奧沙利鉑致過敏反應(yīng)的真實(shí)病例并分析其發(fā)生特點(diǎn)，進(jìn)而為進(jìn)一步建立對鉑類藥物快速脫敏治療配制、使用標(biāo)準(zhǔn)化管理模式提供決策證據(jù)。

1.資料與方法

1.1 病例來源

根據(jù)我院信息管理系統(tǒng)數(shù)據(jù)來源，所有的不良反應(yīng)/不良事件（AD or AE）均被記錄。注射用奧沙利鉑。本研究選取所有2017年6月-2018年5月奧沙利鉑致過敏反應(yīng)的病例進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析，期間共有1463人次使用了含奧沙利鉑化療方案治療后發(fā)生過不良反應(yīng)，其中，有203例確認(rèn)為過敏反應(yīng)。經(jīng)整理分類，31例患者高度懷疑為鉑類藥物所致，其中21例患者確定為奧沙利鉑所致過敏反應(yīng)，一例患者發(fā)生了兩次奧沙利鉑所致過敏反應(yīng)，共計(jì)22例次。奧沙利鉑引起的過敏反應(yīng)占總過敏反應(yīng)的10.35%。

過敏反應(yīng)評定標(biāo)準(zhǔn)[4]：采用Naranjo法，評定標(biāo)準(zhǔn)：總分≥9為“肯定”；總分為5～8為“很可能”；總分為1～4為“可能”；總分≤0為“可疑”。

過敏反應(yīng)的分級參考美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部/國立衛(wèi)生研究院/國家癌癥研究所常見不良反應(yīng)事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE4.0）：一級：短暫或一過性皮膚潮紅或皮疹，體溫＜38℃(＜100.4℉)無須干預(yù)措施；二級：須干預(yù)或暫停輸注經(jīng)對癥治療后迅速好轉(zhuǎn)，對癥處理時(shí)間≤24小時(shí)；三級：對癥治療或暫停輸注后情況緩慢好轉(zhuǎn)經(jīng)處理后好轉(zhuǎn)的癥狀再發(fā)、有臨床后遺癥（如腎功能不全、肺浸潤）且須后續(xù)住院治療或住院時(shí)間延長；四級：有危及生命的情況出現(xiàn)；五級：死亡。

1.2 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果分析

2.1 患者一般情況

21例患者年齡26～76歲，平均年齡為54.2±3.8歲，其中12例（57.14%）為男性患者。所有患者均診斷為消化道腫瘤；IV期患者12例、Ⅲ期患者7例、Ⅱ期患者1例，另有1例患者信息缺失。有1例患者已知對磺胺類藥物過敏，所有患者均無奧沙利鉑過敏史。

2.2 臨床結(jié)果

2.2.1 過敏患者的用藥方案 21名患者共使用了5種不同的用藥方案。其中，使用FOLFOX4方案的患者最多，為13人/次，占比為59.09%；第二為FOLFOX6方案，為3人/次，占比為13.64%；mFOLFOX6、XELOX及替吉奧+L-OHP治療方案均為2人/次，占比為9.09%。

2.2.2 發(fā)生過敏反應(yīng)的周期時(shí)間 21名患者總共發(fā)生22次過敏反應(yīng)，見表1。

表1 不同用藥周期與出現(xiàn)過敏反應(yīng)的關(guān)系

在用藥后出現(xiàn)過敏反應(yīng)的時(shí)間上，近一半患者過敏反應(yīng)出現(xiàn)在輸注奧沙利鉑20分鐘之內(nèi)，占比40.9%；超過90min后出現(xiàn)過敏反應(yīng)的案例數(shù)占比18.2%；6h后出現(xiàn)過敏反應(yīng)的案例數(shù)低于5%，僅有1例。結(jié)果見表2。

表2 過敏反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間（從開始輸注奧沙利鉑時(shí)計(jì)時(shí)）

2.2.3 發(fā)生過敏反應(yīng)的嚴(yán)重程度 對于部分發(fā)生1～2級過敏反應(yīng)和3級過敏反應(yīng)的7例患者在進(jìn)行地塞米松和/或抗組胺藥物預(yù)處理后，再次接受奧沙利鉑治療，最終只有1例再發(fā)過敏反應(yīng)且過敏反應(yīng)程度并未增加，見表3。

表3 發(fā)生過敏反應(yīng)的嚴(yán)重程度及臨床癥狀

2.2.4 過敏反應(yīng)累及器官及臨床表現(xiàn) 過敏反應(yīng)累及最多的器官為皮膚及附件，占比39.39%，表現(xiàn)以瘙癢、皮疹及局部紅腫為主；其次為心血管系統(tǒng)，占比21.21%，表現(xiàn)以心悸、血壓異常為主。結(jié)果見表4。

表4 過敏反應(yīng)累及器官及臨床表現(xiàn)

3.討論

奧沙利鉑主要成份為奧沙利鉑，所用輔料為乳糖，臨床常與5-氟尿嘧啶和亞葉酸聯(lián)合應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療、原發(fā)腫瘤完全切除后的Ⅱ期結(jié)腸癌的輔助治療以及不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期和轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌的治療。研究發(fā)現(xiàn)[5]，奧沙利鉑所致過敏反應(yīng)發(fā)生率在10%以上，而相對嚴(yán)重的過敏反應(yīng)可達(dá)總過敏反應(yīng)的一半以上；而本研究中，奧沙利鉑引起的過敏反應(yīng)占總過敏反應(yīng)的10.35%，與之吻合。

本研究中除第3、第9周期無患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)外，第1周期到第10周期中均有過敏反應(yīng)出現(xiàn)；其中，以在使用奧沙利鉑第7周期時(shí)發(fā)生過敏反應(yīng)患者為最多，共9例。發(fā)生過敏反應(yīng)的周期中位數(shù)為6.5，即發(fā)生過敏反應(yīng)案例主要集中在用藥數(shù)個(gè)周期之后，而過敏反應(yīng)大多于輸注奧沙利鉑后短時(shí)間發(fā)生，這與既往文獻(xiàn)報(bào)道是相似的[6-7]。對于奧沙利鉑所致過敏反應(yīng)的防控重點(diǎn)應(yīng)放在用藥中后周期、輸注后一個(gè)半小時(shí)內(nèi)，過敏反應(yīng)可以主要考慮為I型過敏反應(yīng)。研究中，大多數(shù)患者過敏反應(yīng)發(fā)生在在用藥后短時(shí)間內(nèi)（10～90min），僅1例患者約在奧沙利鉑輸注完成6小時(shí)后發(fā)生延遲性過敏反應(yīng)（12h）。所以，奧沙利鉑所致過敏反應(yīng)也不能完全用I型過敏反應(yīng)的機(jī)制闡明，可能還有其他原因。在癥狀表現(xiàn)上，過敏反應(yīng)以累及皮膚及附件為主，程度在ⅡI級以下，若累及心血管或神經(jīng)系統(tǒng)，則癥狀一般較為嚴(yán)重，提示在過敏反應(yīng)癥狀出現(xiàn)后，臨床工作者應(yīng)著重關(guān)注出現(xiàn)心血管或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，防止其出現(xiàn)嚴(yán)重后果。

值得重視的是，雖然多數(shù)患者奧沙利鉑所致過敏反應(yīng)通常發(fā)生于用藥7～8個(gè)周期。但在本研究中有1例患者，在首次使用奧沙利鉑即發(fā)生嚴(yán)重的以四肢麻木和癲癇發(fā)作為主要表現(xiàn)的過敏反應(yīng)。這種出現(xiàn)在奧沙利鉑使用早起、癥狀嚴(yán)重的過敏反應(yīng)非常罕見，目前國內(nèi)尚未見相似的病例報(bào)道，應(yīng)予以重視。另外，對于部分發(fā)生1～2級過敏反應(yīng)和3級過敏反應(yīng)的7例患者在進(jìn)行地塞米松和/或抗組胺藥物預(yù)處理后，再次接受奧沙利鉑治療，最終只有1例再發(fā)過敏反應(yīng)且過敏反應(yīng)程度并未增加。由此可見，預(yù)處理對于預(yù)防奧沙利鉑所致過敏反應(yīng)有非常重要的意義和價(jià)值。結(jié)合臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，我們認(rèn)為，對于1～2級過敏反應(yīng)的患者可以考慮在有預(yù)處理用藥的前提下繼續(xù)使用奧沙利鉑。目前，國內(nèi)外使用抗炎方法處理患者，也提示其具有較好的預(yù)防和對抗過敏反應(yīng)的效果。但是，由于目前并無標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)處理方案，對于發(fā)生過奧沙利鉑過敏的患者再次用藥仍可能導(dǎo)致不可預(yù)知的、可能更為嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，因此臨床決策時(shí)須權(quán)衡利弊[8]。

綜上所述，對于奧沙利鉑用藥周期在6～7周期數(shù)的患者與奧沙利鉑初始用藥的患者，臨床工作中應(yīng)由醫(yī)師、臨床藥師和護(hù)士嚴(yán)密監(jiān)測，及時(shí)控制過敏反應(yīng)；對于發(fā)生1～2級過敏反應(yīng)的患者，無須停藥。盡快建立標(biāo)準(zhǔn)化的預(yù)處理方案對于奧沙利鉑過敏反應(yīng)的全程管理有非常重要的意義和價(jià)值。