柴湘婷，王祥翔，張瑞霞，馬玲麗，肖星，王雁，譚蘭

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）的主要影像特征包括腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities，WMHs）、腔隙性腦梗死（lacunar infarction，LI）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）、腦萎縮（brain atrophy，BA）和血管周圍間隙（perivascular space，PVS）等[1]。CSVD可破壞脊髓運(yùn)動系統(tǒng)和大腦皮層、基底節(jié)纖維聯(lián)系的完整性，同時導(dǎo)致視空間和執(zhí)行功能障礙、抑郁等多種認(rèn)知功能或情感障礙，所以與步態(tài)障礙相關(guān)，患者跌倒風(fēng)險較正常老齡人群增加[2]。研究證實，CSVD的各種病變在不同程度上參與了步態(tài)障礙的發(fā)病，然而在腦動脈粥樣硬化的背景下，CSVD何種影像特征與步態(tài)障礙獨(dú)立相關(guān)，目前缺乏相關(guān)研究[2]?；谝陨媳尘埃狙芯窟B續(xù)收集CSVD住院患者，評估該人群影像特征，研究與跌倒風(fēng)險獨(dú)立相關(guān)的危險因素。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)收集2018年7月1日-9月30日就診于青島西海岸新區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的CSVD患者的臨床及影像資料。納入研究的患者符合如下標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國腦小血管病診治共識2015》中CSVD的定義和影像特征；②病因是動脈粥樣硬化；③出院后經(jīng)過30 d及60 d隨訪，病程符合CSVD的演變規(guī)律；④患者同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①導(dǎo)致明顯神經(jīng)功能缺損的新發(fā)卒中、卒中后遺癥或有癥狀性卒中既往史、顱內(nèi)動脈瘤、血管畸形、血管炎、顱內(nèi)靜脈病、靜脈竇及腦部靜脈血栓形成、高血壓腦病、腦腫瘤等；②存在可能與CSVD影像特征混淆的其他疾病，如典型的神經(jīng)變性疾病、腦積水、炎性脫髓鞘、顱內(nèi)感染和精神分裂癥等；③存在導(dǎo)致步態(tài)障礙的嚴(yán)重代謝疾?。ㄈ缣悄虿⌒灾車窠?jīng)病變等）、嚴(yán)重感染或免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤虛弱狀態(tài)、腦外傷或占位、中毒、藥物濫用、營養(yǎng)缺乏及其他嚴(yán)重的全身系統(tǒng)性疾?。虎艽嬖诳赡軐?dǎo)致CSVD或步態(tài)障礙的遺傳或發(fā)育異常性疾?。虎莘荂SVD所致的累及平衡三聯(lián)（視覺、本體覺或前庭整合系統(tǒng)）疾??；⑥妊娠或哺乳期女性及年齡＜18歲的患者。本研究由青島西海岸新區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會通過。

1.2 臨床資料 記錄所有研究對象的Holden步行功能分級（functional ambulation classification，F(xiàn)AC）。0級表示患者無步行功能，1級表示步行者需大量持續(xù)性幫助才能步行，2級表示受試者需少量幫助才能步行，3級表示受試者需在監(jiān)護(hù)或言語指導(dǎo)下步行，4級表示受試者在平地上能獨(dú)立步行，5級表示受試者能完全獨(dú)立步行[3]。記錄所有患者的性別、年齡、吸煙史、控制不良的高血壓（dyscontrol hypertention，DCH）、HbA1c、高脂蛋白血癥（hyperlipidemia，HLP）等基線資料。

入組CSVD患者分為跌倒低風(fēng)險組（low risk of falling，LRF）和高風(fēng)險組（high risk of falling，HRF），前者FAC評分4～5分，即能獨(dú)立行走，后者FAC評分0～3分，即獨(dú)立行走困難。

1.3 顱腦磁共振檢查 完成MRI（美國，GE，1.5T）檢查。WMLs的分級參照Fazekas評分標(biāo)準(zhǔn)，將室周白質(zhì)高信號（periventricular white matter hyperintensities，PWMHs）和深部白質(zhì)高信號（deep white matter hyperintensities，DWMHs）分開評分，讀片依據(jù)液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）[4]。PWMHs：0分即無白質(zhì)病變；1分即側(cè)腦室枕角或額角帽狀高信號或側(cè)腦室邊緣鉛筆樣薄層信號；2分即室周光滑的暈圈；3分即粗糙較厚的室周病變，邊緣不規(guī)則的高信號，延伸到深部白質(zhì)。DWMHs：0分為無白質(zhì)病變；1分即深部白質(zhì)斑點(diǎn)狀（病灶最大直徑＜5 mm）或小片狀病灶；2分即廣泛斑片狀白質(zhì)高信號并早期開始融合傾向；3分即病變大面積融合或不規(guī)則融合，病灶最大直徑＞10 mm。借助T1WI、T2WI、DWI、常規(guī)自旋回波（spin echo，SE）和梯度回波（gradient echo，GRE）序列明確CMBs數(shù)量，并排除新發(fā)梗死、軟化灶和CSVD的其他影像特征干擾。皮質(zhì)萎縮采用大腦外側(cè)裂比值（最寬大腦外側(cè)裂的平均值與同一水平內(nèi)板間直徑的比值）評估，皮質(zhì)下萎縮采用尾狀核指數(shù)（指額角兩側(cè)尾狀核頭間最小距離與同一水平內(nèi)板間直徑比值）評估[5]。海馬溝回比指海馬溝回間距與同一層面大腦腳層橫斷面上測量大腦左右徑比值，代表顳葉海馬萎縮[6]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 22.0建立病例數(shù)據(jù)庫，進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。對計量資料進(jìn)行Kolmogorov-Smirnow正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布者用（）描述，不符合正態(tài)分布者用中位數(shù)及四分位數(shù)描述。計數(shù)資料采用頻數(shù)和頻率描述。對LRF和HRF組患者的計量資料作單因素分析，不符合正態(tài)分布者進(jìn)行秩和檢驗，符合正態(tài)分布者進(jìn)行獨(dú)立樣本的t檢驗；對計數(shù)資料進(jìn)行成組四格表χ2檢驗或Fisher精確檢驗。以篩選出來的有統(tǒng)計學(xué)意義的影響因素為自變量，以是否存在跌倒高風(fēng)險為因變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，篩選導(dǎo)致HRF的獨(dú)立危險因素。

2 結(jié)果

2.1 基線特征 研究共納入CSVD患者102例，LRF 43例（42.2%），HRF 59例（57.8%）；主訴癥狀為頭暈87例（85.3%），頭痛13例（12.7%），記憶減退2例（2%），2例記憶減退患者均屬于HRF組，研究對象的臨床特征見表1。

2.2 單因素分析結(jié)果 兩組性別、吸煙史、DCH、HLP及吸煙史差異無統(tǒng)計學(xué)意義；年齡、HbA1c、PWMH、DWMHs皮質(zhì)萎縮、皮質(zhì)下萎縮及顳葉海馬萎縮差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；而CMBs在兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

2.3 多因素分析結(jié)果 針對篩選出來的多重危險因素，進(jìn)行Logistic回歸分析，年齡（OR1.173，95%CI1.053～1.306，P=0.004）、DWMHs（OR8.883，95%CI2.674～29.512，P＜0.001）及外側(cè)裂比值（%）（OR1.433，95%CI1.028～1.999，P=0.034）是嚴(yán)重步態(tài)障礙的獨(dú)立危險因素（表2）。

3 討論

本研究提示，在校正了性別、吸煙史、DCH、HLP以及SBI等因素后，年齡、HbA1c、PWMHs、DWMHs、外側(cè)裂比值、尾狀核指數(shù)及海馬溝回比等因素與CSVD嚴(yán)重步態(tài)障礙有關(guān)，多因素Logistic回歸分析顯示年齡、DWMHs及外側(cè)裂比值與CSVD患者跌倒風(fēng)險獨(dú)立相關(guān)。

國外研究顯示65歲以上老年人群每年有1/3會發(fā)生跌倒，而85歲以上人群每年有1/2以上發(fā)生跌倒[7]。同時，跌倒也是老年住院患者常見的安全問題，約占醫(yī)院不良事件的40%[2]。老齡人群肌力流失、肌群間協(xié)同性差，恢復(fù)重心難度增加，平衡控制有從低水平反射性的自動化控制轉(zhuǎn)為高水平認(rèn)知的主動性控制的趨勢；但運(yùn)動控制和感覺反饋系統(tǒng)減弱，需要認(rèn)知監(jiān)管來整合各種感覺信息，調(diào)整步態(tài)與平衡，這時就需要運(yùn)動執(zhí)行功能分配不同任務(wù)之間的注意力。然而，CSVD患者在步行的同時執(zhí)行一項認(rèn)知任務(wù)，往往會出現(xiàn)步行效率降低和（或）認(rèn)知行為表現(xiàn)減退。例如，步速的控制需要前額葉皮質(zhì)激活（prefrontal cortex activation，PFC），認(rèn)知域中計算力減退與PFC損傷關(guān)系密切，因此當(dāng)步行的同時進(jìn)行計算任務(wù)時，兩者均會受到不同程度的影響[8]。以上因素解釋了年齡因素造成CSVD步態(tài)障礙的原因。

表1 CSVD患者步態(tài)障礙危險因素的單因素分析

表2 CSVD患者步態(tài)障礙多因素Logistic回歸分析

與既往研究一致，本研究證實DWMHs與CSVD的跌倒風(fēng)險有關(guān)。不同部位WMHs的病理基礎(chǔ)不同，DWMHs與缺血關(guān)系更為明顯，PWMHs表現(xiàn)為側(cè)腦室內(nèi)的室管膜細(xì)胞破壞和膠質(zhì)增生，小膠質(zhì)細(xì)胞激活尤為明顯，提示炎性機(jī)制參與[9]。額葉深部WMHs直接破壞皮層下纖維通路尤其是膽堿能系統(tǒng)，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，特別是影響信息提取速度、總體認(rèn)知及執(zhí)行功能等方面[10]。WMHs還與抑郁密切相關(guān)[11]。抑郁癥患者的姿勢控制和對周圍環(huán)境的注意力受到顯著影響，是跌倒的另一類高危人群。研究發(fā)現(xiàn)，DWMHs與抑郁癥關(guān)系更加密切，這可能是由于深部腦白質(zhì)對缺血更加敏感導(dǎo)致的，所以嚴(yán)重的DWMHs是卒中后抑郁的獨(dú)立預(yù)測因素[12]。研究證實步行速度下降與嚴(yán)重的PWMHs相關(guān)性更大一些[13]。PWMHs可能反映出腦室周圍上行的下丘腦皮質(zhì)束與下行的皮質(zhì)脊髓束的改變，這些纖維在進(jìn)入內(nèi)囊之前會經(jīng)過側(cè)腦室，它們的改變會阻礙長環(huán)反射，而后者對深部白質(zhì)感覺與運(yùn)動通路的步態(tài)和平衡控制至關(guān)重要[14]。本研究采用的步態(tài)障礙評估方法較為簡單，而且未對WMHs進(jìn)行更為精確的分區(qū)，一項針對503例50～85歲CSVD人群的DTI研究提示，在腦小血管病的影像標(biāo)志物中，步長縮短主要與胼胝體、放射冠的頂部和后部腦白質(zhì)完整性有關(guān)[15]。所以，DWMHs對步態(tài)的作用機(jī)制有待于進(jìn)一步功能影像學(xué)的研究。

CSVD的典型癥狀為認(rèn)知和步態(tài)障礙，運(yùn)動性認(rèn)知障礙（motoric cognitive rick，MCR）屬于癡呆前癥狀，表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙主訴和慢步速。前運(yùn)動區(qū)皮層體積與MCR有關(guān)，MCR表現(xiàn)為更明顯的全腦灰質(zhì)及前運(yùn)動區(qū)、前額葉皮層萎縮，可能預(yù)測了皮層神經(jīng)變性[16]?；屹|(zhì)形態(tài)和體積，尤其是輔助運(yùn)動區(qū)和運(yùn)動前區(qū)皮層與步行-認(rèn)知或步行-動作雙任務(wù)測試有關(guān)[17]。本研究以外側(cè)裂比值為影像標(biāo)志物，證實了皮層萎縮在CSVD步態(tài)障礙中的獨(dú)立預(yù)測價值；然而皮層萎縮可能有變性因素參與，皮質(zhì)下萎縮則血管性因素可能貢獻(xiàn)更大一些[9]。本研究針對腦萎縮的評估數(shù)值取的是雙側(cè)中的最大值，未考慮優(yōu)勢側(cè)或非優(yōu)勢側(cè)。一項針對70～79歲老齡人群的研究證實，右側(cè)海馬體積縮小與MCR有關(guān)[18]。近期一項針對雙任務(wù)步行受累人群的研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)內(nèi)嗅皮層萎縮為主要特征[19]。功能評估在腦萎縮的評判中本身就很重要。例如，簡易精神狀態(tài)量表評分為18～23分的老年人跌倒風(fēng)險較認(rèn)知功能正常的老年人增加2倍[20]。所以，評估皮層下萎縮在CSVD人群中的作用，除尾狀核指數(shù)外，可能需要結(jié)合更為敏感、操作性更強(qiáng)的臨床標(biāo)志物。

在CSVD的影像標(biāo)志物中，本研究未發(fā)現(xiàn)CMBs在CSVD步態(tài)障礙人群中的作用，可能與本人群CMBs的閾值不夠有關(guān)（0～3個）。M.M.F.Poels等對非癡呆患者進(jìn)行了一項大樣本研究，按照病灶數(shù)量對CMB進(jìn)行分級結(jié)果顯示CMB數(shù)量與MMSE評分、信息處理速度和運(yùn)動速度下降呈顯著相關(guān)，當(dāng)CMBs數(shù)量≥5個時，除記憶以外的認(rèn)知域均受累[21]。SBI大部分為腔隙性腦梗死（lacunar cerebral infarction，LCI），功能區(qū)的LCI與步態(tài)障礙有關(guān)，所以本組研究排除了急性卒中。值得注意的是，在LCI的演變史中，39%的病變不殘留腔隙，40%的梗死灶與先前存在的白質(zhì)病變臨近或者融合，所以新近發(fā)生的皮層下小梗死有3種結(jié)局：腔隙灶、WMHs和常規(guī)MR檢查下消失（第3種情況少見）[22]。例如，一項327例LCI合并糖尿病患者（年齡范圍34～91歲）的研究提示年齡、反復(fù)卒中均與PWMHs/DWMHs評分相關(guān)[23]。基于以上研究，針對CSVD，DWMHs可能是更為可靠的步態(tài)障礙預(yù)測因子。既往研究證實糖尿病與步態(tài)障礙有關(guān)。3種以上糖尿病并發(fā)癥、MMSE評分（＜24分）和IADL評分減低（0～5分）與老年糖尿病患者（＞75歲）平衡障礙有關(guān)[24]。除此之外，年齡、感覺神經(jīng)病變、內(nèi)耳功能紊亂都是糖尿病平衡障礙的影響因素[25-26]。本研究排除上述干擾因素后，證實HbA1c與CSVD步態(tài)障礙有關(guān)，多因素分析顯示年齡和影像所見與步態(tài)障礙的關(guān)系更為顯著。

綜上所述，本研究通過觀察動脈粥樣硬化的CSVD患者，發(fā)現(xiàn)年齡、深部白質(zhì)病變程度及皮質(zhì)萎縮等3種因素是CSVD步態(tài)障礙的獨(dú)立危險因素，有助于針對步態(tài)障礙的CSVD患者進(jìn)行更為直觀、有效的跌倒防控。下一步我們需要擴(kuò)大樣本量、納入更全面的危險因素，并且對腦萎縮及深部白質(zhì)進(jìn)行更詳細(xì)的分區(qū)；同時針對CSVD的發(fā)病機(jī)制，有必要繼續(xù)進(jìn)行腦功能及代謝影像學(xué)的研究。

【點(diǎn)睛】本研究通過多因素分析顯示，年齡、MRI上顯示深部白質(zhì)高信號、皮質(zhì)萎縮是導(dǎo)致腦小血管病患者步態(tài)障礙的獨(dú)立危險因素。